Lo mejor de ESMO 2019 en cáncer de próstata

En el congreso de la Sociedad Europea de Oncología Médica (ESMO 2019) recientemente celebrado en Barcelona, los inhibidores de PARP han destacado en muchas patologías como ovario, mama y próstata.

En lo relativo a la próstata, destaca el estudio PROfound en el que se compara de forma aleatorizada, en pacientes con una mutación en sus genes de reparación por recombinación homóloga, olaparib, frente a la elección del investigador (abiraterona o enzalutamida) en 387 pacientes. En la cohorte A, que incluía pacientes con alteraciones en BRCA1, BRCA2 y ATM, la supervivencia libre de progresión radiológica fue de 7,39 vs 3,55 meses, HR 0.34 (0.25-0.47) p<0.0001. En esta cohorte, la mediana de supervivencia global fue de 18,5 vs 15,11 meses, HR 0.64 (0.43-0.97) p=0.0173 sin alcanzar el objetivo prefijado, pero con una tendencia importante a pesar de más de un 80% de cruzamiento en el grupo control con olaparib. La cohorte B incluía alteraciones en BARD1, BRIP1, CDK12, CHEK1/2, FANCL, PALB2, PPP2R2A, RAD51B/C/D ó RAD54L sin obtener diferencias en ninguno de los parámetros analizados. Analizando por separado las mutaciones, el mayor beneficio se obtenía en BRCA2, CDK 12, RAD51B y RAD54L aunque estas dos últimas con muy pocos pacientes incluidos. Este estudio, además de ser el primero en demostrar beneficio en un fase III de una terapia dirigida para una alteración molecular, nos refleja la importancia de la determinación de al menos BRCA2 en estos pacientes. En el póster se presentaron datos de la incidencia de estas mutaciones en el cribado de pacientes a incluir en el estudio. La más frecuente, con un 9,7% fue BRCA2 seguida de CDK12 con un 7,1% y ATM 6,3%. Dentro de la población ya incluida en el estudio con estas alteraciones, BRCA2 representa un 35%, CDK12 un 25,6% y ATM un 22,8%.

En esta línea se han presentado datos preliminares de dos estudios fase II, el GALAHAD y el TRITON 2. En el estudio GALAHAD se evalúa Niraparib en pacientes con alteraciones bialélicas en BRCA1/2, ATM, FANCA, PALB2, CHEK2, BRIP1, o HDAC2. De los 81 pacientes con estas alteraciones, 46 eran en BRCA1/2 con un 41% de respuestas objetivas (objetivo primario) y una mediana a la progresión radiológica de 8,2 meses y supervivencia global de 12,6 meses. En el subgrupo no BRCA1/2, los datos son más modestos con una tasa de respuestas objetivas del 9% y una mediana de progresión radiológica de 5,3 meses. En el TRITON 2 con rucaparib, se obtienen un 43,9% de respuestas objetivas en el subgrupo BRCA1/2 siendo mucho menores en el resto de las mutaciones estudiadas. Los inhibidores de PARP emergen como una clara opción de tratamiento en aquellos pacientes con cáncer de próstata resistente a la castración tratados con docetaxel, abiraterona y enzalutamida y sean portadores de mutaciones al menos en BRCA.

En cuanto a la secuencia terapéutica en cáncer de próstata metastásico resistente a la castración, destaca el estudio CARD que compara cabazitaxel frente a abiraterona o enzalutamida pre o post-docetaxel en 255 pacientes. Los pacientes debían progresar a la terapia hormonal previa en un plazo menor a 12 meses. El objetivo primario, la mediana a la progresión radiológica de la enfermedad, se cumple con diferencia estadísticamente significativa para cabazitaxel: 8 vs 3,7 meses HR: 0.54 (0.40-0.73); p<0.0001. Estos datos fueron consistentes y muy similares entre cabazitaxel y enzalutamida (7,4 vs 4,8 meses) como frente a abiraterona (8,2 vs 3,4 meses). También se cumple el objetivo secundario, la supervivencia global, con una mediana de 13,6 vs 11 meses HR: 0.64 (0.46-0.89); p=0.0078. Por último, reportan diferencias significativas en respuesta al PSA (35,7% vs 13,5%), respuestas objetivas (36,5% vs 11,5%) y respuesta al dolor (45% vs 19,3%). Este estudio viene a posicionar a cabazitaxel como una opción muy válida de tratamiento en tercera línea tras docetaxel y abiraterona/enzalutamida siempre y cuando la terapia hormonal previa fuera < 12 meses. La tolerancia fue buena y cabe la posibilidad que sea mejor sin perder eficacia con dosis de cabazitaxel de 20 mg/m². Este estudio fue publicado en el New England Journal of Medicine de forma simultánea a su presentación.

Del “estudio multiusos” STAMPEDE se presentaron varios subanálisis entre los que destaca el referente al efecto que podría tener el volumen tumoral en cuanto a la eficacia del docetaxel en el cáncer de próstata metastásico hormonosensible de nuevo diagnóstico. Se analiza el volumen tumoral según criterios CHAARTED y concluyen que no tiene ningún efecto en cuanto a la supervivencia global existiendo beneficio de añadir docetaxel a la deprivación androgénica tanto en los de bajo volumen como alto volumen tumoral. La ganancia absoluta en la supervivencia a los 5 años pasa de un 57% a un 72% en los de bajo volumen tumoral y de un 24% a un 34% en los de alto volumen. El alto volumen tumoral tendría valor pronóstico. Cabe destacar que en el STAMPEDE casi todos los pacientes eran de nuevo diagnóstico a diferencia del CHAARTED Y GETUG-15. En otro subanálisis del STAMPEDE, presentado en formato póster, el análisis del beneficio de la radioterapia en primario en pacientes M1 con baja carga tumoral (solo afectación nodal o menos de 4 metástasis óseas y ausencia de afectación visceral) siendo claramente beneficioso en este subgrupo frente a la ausencia de beneficio en alta carga tumoral.

En el escenario resistente a la castración no metastásico, se actualizaron los resultados del estudio SPARTAN con apalutamida con una mediana de seguimiento de 41 meses, no se alcanzan diferencias significativas a pesar de unas tasas de supervivencia a 4 años de 72,1% para apalutamida frente a 64,7% para placebo.

En cuanto al escenario localizado y el papel de la radioterapia adyuvante o de rescate ante una recaída bioquímica, se presentaron el estudio aleatorizado RADICALS-RT y el ARTISTIC, un metaanálisis sobre la misma cuestión. El estudio RADICALS-RT compara radioterapia adyuvante tras cirugía radical en pacientes con al menos 1 de estas 4 características: pT3-4, Gleason 7-10, PSA precirugía >10 ng/ml o márgenes positivos frente a radioterapia de rescate en el momento en que ocurran 3 subidas consecutivas de PSA o dos consecutivas con PSA >0,1 ng/ml. No hubo diferencias entre ambos grupos HR 1.10 (0.81-1.49) pero sí mayor toxicidad gastrointestinal y genitourinaria en el grupo adyuvante. El metaanálisis ARTISTIC no observa diferencias, si acaso, una diferencia potencial absoluta del 1% a los 5 años a favor de la radioterapia de rescate precoz.

Referencias

LBA12_PR – PROfound: Phase III study of olaparib versus enzalutamide or abiraterone for metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) with homologous recombination repair (HRR) gene alterations

847PD – Central, prospective detection of homologous recombination repair gene mutations (HRRm) in tumour tissue from >4000 men with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) screened for the PROfound study

LBA50 – Pre-specified interim analysis of GALAHAD: A phase II study of niraparib in patients (pts) with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) and biallelic DNA-repair gene defects (DRD)

846PD – Preliminary results from the TRITON2 study of rucaparib in patients (pts) with DNA damage repair (DDR)-deficient metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC): Updated analyses

LBA13 – CARD: Randomized, open-label study of cabazitaxel (CBZ) vs abiraterone (ABI) or enzalutamide (ENZ) in metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC)

844O – Docetaxel for hormone-naïve prostate cancer: Results from long-term follow-up of metastatic (M1) patients in the STAMPEDE randomised trial (NCT00268476) and sub-group analysis by metastatic burden

850PD – Benefit of prostate radiotherapy for patients with lymph node only or < 4 bone metastasis and no visceral metastases: Exploratory analyses of metastatic site and number in the STAMPEDE “M1|RT comparison”

843O – Apalutamide (APA) and overall survival (OS) in patients (pts) with nonmetastatic castration-resistant prostate cancer (nmCRPC): Updated results from the phase III SPARTAN study

LBA49_PR – Timing of radiotherapy (RT) after radical prostatectomy (RP): First results from the RADICALS RT randomised controlled trial (RCT) [NCT00541047]

LBA48_PR – Adjuvant or salvage radiotherapy for the treatment of localised prostate cancer? A prospectively planned aggregate data meta-analysis