Lo mejor de EHA 2020 en mieloma múltiple

En el 25º Congreso EHA, ahora virtual, se expusieron datos en extremo interesantes en cuanto a diagnóstico de factores pronósticos para el tratamiento en mieloma múltiple (MM). Aunque todos los trabajos revelaron datos de importancia, a continuación, se muestran los más relevantes y que, posiblemente, den forma a cómo se visualizará al MM en los próximos meses. En las siguientes líneas se expondrán los datos más destacables de este congreso, primordialmente en lo que respecta a MM refractario o recaída (MMR/R).

En lo que concierne a anticuerpos monoclonales (mAb), en la sesión del 13 de junio del 2020, el Dr. M. Mohty mencionó que los avances más importantes en el tratamiento de pacientes elegibles a trasplante (TEMM) son los esquemas de cuatro fármacos en vez de tripletes, como en CASSIOPEIA (1) (Dara-VTD vs. VTD) y GRIFFIN (2) (D-RVd vs. RVd) por mencionar algunos trabajos.

El pasado 14 de junio del 2020 en EHA 2020, se presentó el análisis interino del estudio IKEMA en la Late-Breaking oral session, trabajo ya publicado en Future Oncology en enero de este año. Los autores mostraron los resultados de Kd ± Isatuximab (Isa) en pacientes MMR/R 2 terapias previas. (3)  Dentro de Isa-Kd suspendieron manejo en el 46.9%, mientras que en Kd fue el 68.3%, la causa principal en ambos grupos fue la progresión de la enfermedad (PE) en 29.1% y 39.8% para Isa-Kd y Kd, respectivamente. Se presentó una mejoría del 47% en la reducción de riesgo de progresión/muerte en Isa-Kd (mediana de SLP no alcanzada) versus Kd (mSLP 19.15 meses) con HR 0.531 (99% IC: 0.318-0.889, p= 0.0007). Esta mejoría persistió en todos los subgrupos de pacientes, como son manejo previo con IP (HR 0.565, IC 95%, 0.308-1.036), IMiD (HR 0.498, IC 95%, 0.286-0.869), perfil citogenético de alto riesgo (HR 0.724, IC 95%, 0.361-1.451). Por otra parte, en RG no hubo diferencia significativa entre ambos grupos. (3) No obstante, la VGPR fue del 72.6% en Isa-Kd y del 56.1% en Kd (p= 0.0011) y  RC del 39.7% para el brazo de Isa y 27.6% en el otro brazo. (3) Lo más importante fue la EMRneg con la subsecuente mejoría en la SLP, siendo mayor por 30% en Isa-Kd en la población ITT, además de un HR de 0.566 (IC 95%, 0380-0.841) a favor de Isa-Kd. (3) Se espera que los datos maduros del estudio consoliden estos resultados tan favorables.

Terapias antiBCMA

El BCMA (B-cell Maturation Antigen) es un blanco terapéutico que se expresa en células plasmáticas (CP), pero más en CP patológicas en niveles elevados, favoreciendo la supervivencia al activar las vías NFkB y MAPK.

En este congreso se mostraron en presentaciones orales sobre los resultados de ensayos con el anticuerpo CC-93269, el cual es un anticuerpo humanizado IgG1 2+1 TCE (T-cell Engager) que se une de manera bivalente a BCMA y monovalentemente a CD3e. (4) Asimismo, este anticuerpo tiene la bondad, en comparación con BiTE predecesores, de poderse administrar más cómodamente (semanalmente) y ya no en infusiones continuas de más de 24 horas.

Teclistamab

El Teclistamab (Tec) (CC-93269) es un anticuerpo biespecífico BCMA x CD3, el cual es un anticuerpo 2+1 TCE dirigido contra BCMA que provoca lisis redirigida por células T CD3 de líneas celulares MM que expresen BCMA. (4,5) Boss y cols. (4) mostraron los datos de la actividad antitumoral de Tec en modelos preclínicos. El tratamiento concomitante con dexametasona disminuyó la liberación de citocinas mediada por Tec en células de pacientes NDMM o R/R, con mínima afectación de la activación y proliferación de células T CD4 y CD8, así como la lisis de líneas celulares MM BCMA + redireccionadas. Asimismo, se evidenció reducción de crecimiento tumoral de MM en xenoinjerto. (4)

Ya en fase clínica, Mateos y cols. mostraron resultados de ensayos fase 1 y 2 de uso de Tec en pacientes MMR/R. Se evaluaron un total de 66 pacientes, con una mediana de edad de 64 años (24-82) y de 6 (2-14) (5) tratamientos previos. Los EA más comunes fueron: síndrome de liberación de citocinas (CRS) (56%), todos ellos G 1-2; neutropenia 26%; anemia 23%; 9% de reacción a la infusión, y 8% de neurotoxicidad asociada a tratamiento (3% con grado 3 o mayor). A la dosis más alta probada, 7/9 pacientes presentaron RG (78%), de ellos 2/2 pacientes valorados presentaron EMRneg. Por lo tanto, Tec mostró un adecuado perfil de seguridad en todas las dosis utilizadas en pacientes MMR/R. (5)

Similar a Mateos, Costa y cols. expusieron el IA de ensayo fase 1 y 2 con Tec también en pacientes MMR/R. (7) Los criterios de inclusión fueron > 3 regímenes previos SIN uso de terapia anti-BMCA. Los pacientes presentaron una mediana de regímenes previos de 5 (3-13), con elevada refractariedad a tratamientos previos [ie. daratumumab en 77%, inhibidor de proteasoma (IP) 7%, IMiD 80%]. Los EA grado 3-4 se observaron en 22 (73%). El CRS se presentó en 23 (77%) pacientes, principalmente (81%) en los ciclos 1 o 2, predominantemente G 1-2; pese a la profilaxis habitual con dexametasona, a 13 (43%) tuvo que serles administrado tocilizumab, con dos defunciones por CRS. La RG alcanzada fue de 89% en dosis altas de CC-39269, con > VGPR de hasta 78%, EMRneg 78% y RC/RCs de 44%. (7) Concluyendo, Tec mostró una alta eficacia y perfil manejable de seguridad en MMR/R altamente tratados, con los resultados definitivos grandemente esperados. (6)

Terapia CAR T (Chimeric antigen receptor T cell) Idecaltagene-vicleucel

Idecaltagene-vicleucel (ide-cel) es un tratamiento CAR T dirigido a BCMA, el cual ha mostrado adecuada eficacia y tolerabilidad en pacientes MMR/R con > 3 líneas de tratamiento que incluyesen IP o IMiD o refractario ellos. (7)

Se mostraron resultados de ide-cel en el estudio CRB-401 (fases 1) y KarMMa (fase 2) en pacientes MMR/R. (8) En el estudio KarMMa sólo se incluyeron pacientes con manejo previo con IP, IMiD y algún mAb antiCD38, y que fuesen refractarios a última línea de tratamiento. Se incluyeron 128 pacientes con mediana de edad de 61 años, con seis regímenes como mediana de tratamientos previos. A una mediana de seguimiento de 11.3 meses al primer análisis, el motivo más frecuente de suspensión del tratamiento fue muerte o PE (n = 55). (8) La RG y RC, de manera general, fue del 73% y 31, respectivamente, con mediana de SLP de 8.6 meses. El grado de respuesta fue independiente a la resistencia a todos los tratamientos previos, carga tumoral elevada o enfermedad extramedular. Los EA más comunes fueron citopenias en 97%, CRS en 84% e infecciones en 69%. Las respuestas a ide-cel fueron durables y profundas en MMR/R con riesgo/beneficio adecuado. (7)

Fármacos en investigación

Inhibidores de MCL-1

MCL-1 es una molécula que pertenece a la familia de las proteínas BH3 de prosupervivencia, la cual es relevante en el contexto de la resistencia a inhidores de IP y otros fármacos. (8)

Bolomsky y cols. presentaron en sesión oral el trabajo con S63845, inhibidor de MCL-1, así como las adaptaciones en las dependencias de la familia BCL2 en modelos de resistencia adquirida a dicho inhibidor MCL-1. (8) Por los escrutinios de fármacos de alto rendimiento se demostró que los inhibidores Bcl-xL fueron los más potentes componentes en combinación con S63845, además de la reinducción de actividad BAK en líneas celulares resistentes posterior al tratamiento combinado con S63845 e inhibidores Bcl-xL (ie. venetoclax). También se observó una pérdida de eficacia de S63845 para inhibir MCL1 en exposición previa a carfilzomib (K), teniendo K un rol especialmente importante en la inducción de MDR1 (multidrug resistance 1) para dicha resistencia en Bcl-xL.  El tratamiento de estas células resistentes con inhibidores de MDR1 restaura las concentraciones intracelulares y las resensibiliza a K y S63845. Los autores concluyen que Bcl-xL es el principal factor de resistencia a inhibidores MCL-1 en MM. Asimismo, se sugiere la caracterización de BH3 para guiar uso de inhibidores MCL1, considerando MDR1. (8)

Modulador de cereblon ligasa

CC-92480 es un nuevo modulador de cereblon ligasa E3, el cual se diseñó para lograr una degadación máxima y rápida de Ikaros y Aiolos. (9) In vitro presenta actividad antiproferativa en células de MM, inclusive en las resistentes a lenalidomida y pomalidomida.

Richardson y cols. presentan resultados del primer estudio fase 1 y 2 de CC-92480 + dexametasona en pacientes MMR/R altamente tratados. Se ingresaron 66 pacientes para recibir CC-92480 + dexametasona (40 mg, 20 mg si > 75 años), con una mediana de edad de 67 años (40-78) y mediana de regímenes recibidos de 6 (2-13). Los EA 3-4 se observaron en el 88%, siendo neutropenia (53%), infecciones (30%), anemia (29%), trombocitopenia (17%) y fatiga (9%) los más frecuentes. La mejor respuesta observada fue a una dosis de 1.0 mg una vez al día en los brazos de 10/14 días y 21/28 días, con RG de 48% (10/21), 7 VGPR y 3 PR, independientes a la refractariedad a IMiD previamente. Asimismo, se presentó degradación de Ikaros y Aiolos en plasma y disminución en células plasmáticas, inclusive en refractarios a lenalidomida y pomalidomida. Se concluye una actividad prometedora de CC-92480 en MMR/R con datos más maduros en el futuro, de acuerdo con distintas condiciones (ajuste de dosis y modo de aplicación, combinación con otros fármacos, entre otras). (9)

Estos son sólo algunos de los avances sobre todo en el tratamiento del MM que se mostraron en este 25º EHA 2020. Debido a la imposibilidad al momento de alcanzar una remisión definitiva de la enfermedad, son indispensables estos avances en el diagnóstico, tratamiento, estadificación del MM para un mejor pronóstico de los pacientes actuales y por diagnosticarse.

Dr. Aldo Alfonso Scherling Ocampo

Hematólogo

Hospital Ángeles Acoxpa

Ciudad de México, México

Bibliografía

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2. Voorhees PM, Kaufman JL, Laubach JP, Sborov DW, Reeves B, Rodriguez C, Chari A, Silbermann R, Costa LJ, Anderson LD Jr, Nathwani N, Shah N, Efebera YA, Holstein SA, Costello C, Jakubowiak A, Wildes T, Orlowski RZ, Shain KH, Cowan AJ, Murphy SP, Lutska Y, Pei H, Ukropec J, Vermeulen J, de Boer C, Hoehn D, Lin T, Richardson PG. Daratumumab, Lenalidomide, Bortezomib, & Dexamethasone for Transplant-eligible Newly Diagno-sed Multiple Myeloma: GRIFFIN. 2020:blood.2020005288.

3. Moreau P, Dimopoulos MA, Mikhael J, Yong K, Capra M, Facon Thierry, Hajek R, Spicka I, Risse ML, Asset G, Macé S, Martin T. ISATUXIMAB PLUS CARFILZOMIB AND DEXAMETHASONE VS CARFILZOMIB AND DEXAMETHASONE IN RELAPSED/REFRACTORY MULTIPLE MYELOMA (IKEMA): INTERIM ANALYSIS OF A PHASE 3 RANDOMIZEN, OPEN-LABEL STUDY. EHA 2020; Final Abstract Code: LB2603.

4. Van der Vuurst de Vries AR, Boss I, Zabaleta A, Moreno L, Adams P, Chan H, Datta K, Tometsko M, Santos C, Leung M, Dwyer M, Abbasian M, Burnett K, Castiglioni P, Narla RM, Wong L, Burgess M, Paiva B, Walker J, Strein K, Vu MD. CC-93269, A 2+1 T CELL ENGAGER (TCE) TARGETING B-CELL MATURATION ANTIGEN. EHA Library. 06/12/2020;295018;S198.
5. Mateos MV, Usmani SZ, Nahi H, Krishnan AY, San-Miguel JF, Oriol A,  Rosinol L, Chari A, Adams III H, Girgis S, Lin SHW,  Stephenson S, Kemmerer K, Smit J, Elsayed YA, Infante JR, Goldberg JD, Banerjee A, Garfall AL, van de Donk NWCJ. A PHASE 1 STUDY OF TECLISTAMAB, A HUMANIZED B-CELL MATURATION ANTIGEN (BCMA) X CD3 BISPECIFIC ANTIBODY, FOR THE TREATMENT OF RELAPSED AND/OR REFRACTORY MULTIPLE MYELOMA (RRMM). EHA Libray. Mateos M. 06/12/20; 295026; S206.
6. Costa LJ, Wong SW, Bermúdez A, de la Rubia J, Mateos MV, Ocio EM, Rodríguez-Otero P, San Miguel J, Li S, Sarmiento R, Lardelli P, Gaudy A, Boss I, Kelly LM, Burgess MR, Hege K, Bensinger WI. INTERIM RESULTS FROM THE FIRST PHASE 1 CLINICAL STUDY OF THE B-CELL MATURATION ANTIGEN (BCMA) 2+1 T CELL ENGAGER (TCE) CC-93269 IN PATIENTS (PTS) WITH RELAPSED/REFRACTORY MULTIPLE MYELOMA (RRMM). EHA Library: 06/12/20; 295025; S205.
7. San Miguel J, Shah N, Oriol A, Moreau P, Yakoub-Agha I, Delforge M, Madduri D, Kansagra A, Einsele H, Goldschmidt H, Weisel K, Cavo M, Reece D, Rambaldi A, Rodríguez-Otero P, Petrocca F, Connarn J, Wang J, Huang L, Campbell TB, Hege K, Munshi N. IDECABTAGENE VICLEUCEL (IDE-CEL; BB2121), A BCMA-TARGETED CAR T CELL THERAPY, IN PATIENTS WITH RELAPSED AND REFRACTORY MULTIPLE MYELOMA: INITIAL KARMMA RESULTS. EHA Library. San Miguel J. 06/12/20; 295029; S209.
8. Bolomsky A. et al. THE SEARCH FOR OPTIMIZATION STRATEGIES OF MCL-1 INHIBITORS IN MULTIPLE MYELOMA HIGHLIGHTS CONCURRENT BCL-XL TARGETING AND ABCB1 BLOCKADE AS PROMISING THERAPEUTIC STRATEGIES.
9. Richardson PG, Vangsted AJ, Ramasamy K, Trudel S, Martínez J, Mateos MV, Rodríguez-Otero P, Lonial S, Popat R, Oriol A, Karanes C, Orlowski RZ, Berdeja JG, Anttila P, Kaiser M, Landgren CO, Wong L, Shi C, Lamba M, Barnett E, Harding A, Nikolova Z, Pierce DW, Pourdehnad M, Bahlis NJ. FIRST-IN-HUMAN PHASE 1 STUDY OF THE NOVEL CELMOD AGENT CC-92480 COMBINED WITH DEXAMETHASONE IN PATIENTS WITH RELAPSED/REFRACTORY MULTIPLE MYELOMA. EHA Library Richardson PG.06/12/20; 295028; S208.

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