Lo mejor de ESMO 2020 en tumores gastrointestinales

Se realizó una nueva edición del Congreso de la Sociedad Europea de Oncología Médica ESMO 2020.  En esta ocasión se llevó a cabo de manera virtual del 19 al 21 de septiembre de 2020.  Con relación a los tumores gastrointestinales de la unión gastroesofágica, se mostraron datos muy interesantes. A continuación, detallaré brevemente lo más relevante en oncología digestiva de esta patología en particular.

Trastuzumab deruxtecan en pacientes con adenocarcinoma de la unión gastroesofágica o gástrica avanzada, HER2 bajo. Resultados de las cohortes exploratorias en el estudio de fase II, multicéntrico, abierto DESTINY-Gastric01 K. Yamaguchi et al. ESMO 2020, 19-21 septiembre 2020.

Los pacientes con una expresión moderada de HER2 debían haber progresado a dos o más líneas previas de quimioterapia; los pacientes con terapias anti-HER2 previas estaban excluidos y el criterio de evaluación principal era la tasa de respuesta objetiva (TRO) en lectura centralizada. Los resultados mostraron 20 pacientes (cohorte 1) y 24 pacientes (cohorte 2) que fueron tratados por T-Dxd a la dosis de 6.4 mg/kg durante las 3 semanas; la mayor parte de los pacientes habían recibido más de dos líneas de tratamiento; la duración mediana de tratamientos fue de 4.2 y 2.8 meses, respectivamente. Dentro de la cohorte 1, la TRO confirmada fue de 26.3% y 12 pacientes tuvieron una enfermedad estable (DCR, 89.5%). La mediana de supervivencia libre de progresión (SLP) estuvo en 4.4 meses (IC a 95%, 2.7-7,1 meses) y la supervivencia global (SG) mostró una mediana de 7.8 meses (IC a 95%, 4.7meses -NA). La TRO confirmada dentro de la cohorte 2 fue de 9.5% y la DCR confirmada fue de 71.4%. La mediana de la SLP fue de 2.8 meses (IC a 95%, 1, 5-4, 3 meses) y de 8.5 meses (IC a 95%, 4, 3-10, 9 meses). Los eventos indeseables grado 3 o mayor fueron del 70% y 79.2% en las cohortes 1 y 2, respectivamente. Estos resultados sugieren una eficacia del T-DXd en pacientes con cáncer esófago gástrico pretratados con débil expresión del HER2. El perfil de seguridad fue similar al reportado en las cohortes iniciales. Estos datos deberán ser confirmados dentro de un ensayo prospectivo aleatorizado.

FLOT perioperatorio más ramucirumab versus FLOT solo para el adenocarcinoma esofagogástrico resecable: resultados actualizados y análisis de subgrupos del ensayo aleatorizado de fase II / III RAMSES / FLOT7 del AIO alemán y el GOIMS-E italiano. Al-Batran y col.

Se trata de un estudio fase II/III, prospectivo, internacional, aleatorizado, en el que los pacientes presentaban un adenocarcinoma gástrico o de la unión gastroesofágica potencialmente resecable, HER2 negativo (CT2 o cN+). Los pacientes fueron aleatorizados a recibir 4 ciclos preoperatorios de FLOT (docetaxel 50 mg/m², oxaliplatino 85 mg/m², leucovorina 200 mg/m², 5-fu 2600 mg/m² cada 2 semanas) solo (brazo A) o asociado al ramucirumab a la dosis de 8 mg/kg cada 2 semanas, seguido de 16 ciclos de ramucirumab (brazo b, FLOT-RAM). Un total de 180 pacientes fueron incluidos (FLOT 91, FLOT-RAM 89). En lo referente a la tasa de respuesta anatomopatológica ninguna diferencia fue constatada (FLOT 30%, FLOT- RAM 27%). La asociación FLOT – RAM permitió mejorar de manera significativa las tasas de resección R0 (FLOT 82%, FLOT-RAM 96%, p= 0.0078), donde menos pacientes presentaron progresiones antes de la cirugía (FLOT 6%; FLOT-RAM 1%), más pacientes pudieron estar operados (FLOT 93%; FLOT-RAM 97%) y resecados (FLOT 88%; FLOT-RAM 97 %); además, hubo menos pacientes con un tumor residual (FLOT 4; FLOT-RAM 1).  El análisis de subgrupos mostró una ventaja relativa del FLOT RAM en términos de resección R0 dentro de todos los subgrupos – CT3/T4 (FLOT 80%; FLOT-RAM 97%) y en particular el T4 (FLOT 1/4 [25%]; FLOT-RAM 8/8 [100%]). La asociación FLOT – RAM permitió mejorar de manera significativa las tasas de resección R0 dentro de los subgrupos de pacientes, la mejoría se observó principalmente sobre una mayor tasa de pacientes operados que se beneficiaron de una cirugía R0 y una reducción de tasas de enfermedad residual. El ensayo es seguido en fase III.

Resultados finales y análisis de subgrupos del ensayo AIO fase II aleatorizado de PETRARCA: trastuzumab y pertuzumab perioperatorios en combinación con FLOT versus FLOT solo para el adenocarcinoma esofagogástrico S-E resecable con HER2 positivo. Al-Batran y col.

Los autores mostraron los resultados finales de la fase II. Los pacientes con un adenocarcinoma gastroesofágico (≥ cT2 o cN+), HER2+, resecable, se aleatorizaron para recibir 4 ciclos pre y postoperatorios de FLOT-4 (docetaxel 50 mg/m²; oxaliplatin 85 mg/m²; leucovorina 200 mg/m²; 5-FU 2600 mg/m², q2w) o la misma quimioterapia asociada a trastuzumab 8/6 mg/kg + pertuzumab (840 mg durante las 3 semanas), seguido de 9 ciclos de la asociación trastu + pertu solo (brazo  B). El principal criterio de evaluación fue la tasa de respuesta completa patológica (pCR). El estudio fue detenido prematuramente y no pasó a fase III en vista de los resultados negativos del ensayo JACOB, que estudiaba la misma asociación (tras-pert) en situación metastásica HER2+. En total, 81 pacientes fueron aleatorizados (A: 41; B: 40). El 93% de los pacientes del brazo A recibieron el tratamiento en su totalidad y así como el 90% de los pacientes del brazo B. La supervivencia libre de enfermedad y la SG a 24 meses fueron, respectivamente, de 54% [38-71%] y 77% [63-90%] en el brazo A, y de 70% [55-85%] y 84% [72-96%] en el B. Los efectos indeseables grado >3 fueron más frecuentes en el brazo B (75% contra 85 %). La asociación trastu/pertu al FLOT-4 permitió mejorar significativamente las tasas de pCR y de pN0 en los pacientes con adenocarcinoma de la unión gastroesofágica HER2+ resecables. A pesar de una toxicidad mayor dada por diarreas y leucopenia, el perfil de tolerancia de la asociación es favorable. La suspensión de este ensayo en fase II-III no permitirá  saber si la asociación puede ser un estándar terapéutico, por lo que sería interesante ver un estudio similar con trastuzumab solo.

Pembrolizumab más quimioterapia versus quimioterapia como terapia de primera línea en pacientes con cáncer de esófago avanzado: el estudio de fase 3 KEYNOTE-590. Ken Kato y col.

Los pacientes fueron aleatorizados 1:1 para recibir pembrolizumab de 200 mg o un placebo cada 3 semanas (durante un máximo de 2 años) en asociación a CT (cisplatino 80 mg/m² cada 3 semanas, día 1 por 6 dosis + 5-fu 800 mg/m² del día 1 al día 5 cada 3 semanas). Se estratificó por el origen geográfico (Asia vs. resto del mundo); no se autorizó cross over. El criterio principal fue la SG ESCC PD-L1 CPS ≥10, la SG y la SLP para los tumores ESCC, PD-L1 CPS ≥10 y para la población total. Los autores no han reportado los análisis para la SG y el análisis final para la SLP. Un total de 749 pacientes (83% hombres, 73% ESCC) fueron aleatorizado, el seguimiento fue de 10.8 meses. La asociación pembro + CT fue superior a la CT en SG para los pacientes ESCC y un score PD-L1 CPS ≥10 (mediana 13.9 vs. 8.8 meses; HR 0,57; 95% IC, 0.43-0.75; P <0.0001); con un ESCC independiente del score CPS (mediana de 12.6 vs. 9.8 meses; HR 0.72; 95% CI, 0.60-0.88; P= 0.0006); con un score CPS ≥10 independiente de la histología (mediana 13.5 contra 9.4 meses; HR 0.62; 95% CI, 0.49-0.78; P <0.0001), y en la población total (mediana 12.4 contra 9.8 meses; HR 0.73, 95% IC, 0.62-0.86; P <0.0001). La SLP igualmente fue mejor en el brazo pembro + CT en comparación a CT para los ESCC (mediana de 6.3 contra 5.8 meses; HR 0.65; 95% IC, 0.54-0.78; P <0.0001); un score CPS ≥10 (mediana de 7.5 contra 5.5 meses; HR 0.51; 95% IC, 0.41-0.65; P <0.0001), y en la población total (mediana de 6.3 contra 5.8 meses; HR 0.65; 95% CI, 0.55-0.76; P <0.0001). La TRO confirmada fue de 45% contra 29.3% (P <0.0001) en todos los grupos, con una DOR mediana de 8.3 contra 6.0 meses. Los efectos indeseables asociados al medicamento grado 3 a 5 fueron del 72% contra 68%. La suspensión del tratamiento fue de 19% vs. 12%. Con esto se pudo concluir que la asociación pembro + CT permitió mejorar la SG y la SLP y la TRO comparada a CT solo en 1 línea de tratamiento de los carcinomas esofágicos de la unión localmente avanzados y/o metastásicos con un perfil de tolerancia aceptable. Esta asociación deberá venir como un estándar terapéutico dentro de esta indicación, falta determinar si la selección de pacientes por el score CPS es necesaria.

Nivolumab más quimioterapia versus quimioterapia como tratamiento de primera línea (1L) para el cáncer gástrico avanzado / cáncer de la unión gastroesofágica (GC / GEJC) / adenocarcinoma esofágico: primeros resultados del estudio CheckMate 649. Markus Moehler y col.

Los pacientes con un adenocarcinoma gástrico o esofágico avanzado o metastásico Her2 negativo, no tratado e independiente de la expresión del PD-L1 fueron aleatorizados para recibir nivolumab (360 mg cada 3 semanas o 240 mg cada 15 días) asociados a la CT (XELOX o FOLFOX), nivolumab + ipilimumab o quimio sola.  Los autores reportaron la comparación dentro del brazo nivolumab + CT vs. CT; los criterios de evaluación principales fueron la SG y la SLP en los pacientes con un tumor que expresa PD-L1 (score CPS PD-L1 ≥ 5). Un total de 1,581 pacientes fueron aleatorizados en el brazo de nivolumab + CT vs. CT, de ellos 955 pacientes (60%) con un score de PD-L1 CPS ≥ 5. Con un seguimiento mínimo de 12 meses, la asociación nivolumab + CT mostró una mejoría estadísticamente significativa en la SG y en la SLP en comparación a CT sola en los pacientes con un tumor que expresaba PD-L1 CPS ≥ 5 (SG, HR: 0.71 [98.4% IC 0.59-0.86; P <0.0001] et SSP, HR: 0.68 [98% IC 0.56-0.81; P < 0.0001]). Un beneficio estadísticamente significativo en SG fue igualmente observado en los pacientes cuyo tumor expresaba PD-L1 con un score CPS ≥ 1 y en la población general. La toxicidad fue la esperada. Nivolumab es el primer inhibidor y PD-1 que ha mostrado una mejoría en la SG y la SLP asociado a la CT en comparación a CT sola en los pacientes sin tratamiento por un adenocarcinoma gástrico, de la unión esofágica avanzado o metastásico.  Con un perfil de tolerancia favorable, deberá constituirse como un nuevo tratamiento de referencia en esta indicación.

Nivolumab más quimioterapia versus quimioterapia sola en pacientes con cáncer de la unión gástrica / gastroesofágica (G / GEJ) avanzado o recurrente sin tratamiento previo: estudio ATTRACTION-4 (ONO-4538-37). Narikazu Boku y col.

Los pacientes fueron aleatorizados 1:1 para recibir nivolumab + CT (S-1 + oxaliplatino o capecitabina + oxaliplatino) o un placebo + CT. El nivolumab se administró cada 3 semanas hasta la progresión o toxicidad inaceptable; la evaluación del tumor se realizó cada 6 semanas hasta la semana 54, después cada 12 semanas. Los criterios principales de evaluación fueron la SLP y la SG. Un total de 724 pacientes asiáticos fueron aleatorizados para recibir nivolumab + CT (n= 362) o placebo + CT (n= 362), entre el 7 de marzo del 2017 y el 10 de mayo del 2018. En el primer análisis inmediato (seguimiento mediano de 11.6 meses) la SLP fue mejor para el grupo nivolumab + CT vs. placebo + CT (HR 0.68; 98.51% IC 0.51-0.90; p= 0.0007; mediana de SLP de 10.5 meses vs. 8.3 meses). Cumpliendo el criterio de evaluación principal, todos los subgrupos se beneficiaron de esta asociación. El análisis de SG mostró una mediana de seguimiento de 26.6 meses y no mostró diferencias estadísticamente significativas (HR 0.90; 95% IC 0.75-1.08; p= 0.257; mediana de SG de 17.5 meses vs. 17.2 meses, respectivamente).  La TRO fue mejor en el brazo nivolumab + CT que en el brazo placebo + CT (57.5 contra 47.8%; p= 0.0088). La incidencia de eventos indeseables grado 3 a 5 fue de 57.9% en el brazo nivolumab + CT y de 49.2% en el brazo placebo + CT. La SLP y la TRO fueron significativamente mejores en el brazo de nivolumab asociado a CT vs. CT solo. Su perfil de toxicidad es aceptable y manejable, opuesto al estudio CheckMate 649. La SG no mejoró en el estudio ATTRACTION-4 (población exclusivamente asiática, tratamiento de 2 líneas, inmunoterapia recibida por el brazo es seguida por largo término) lo cual amerita precisión para poder considerar la asociación nivolumab + CT como un nuevo estándar internacional de 1 línea de adenocarcinoma gástrico o de la unión, avanzado o metastásico.

Nivolumab adyuvante en el cáncer de esófago o de la unión gastroesofágica (CE / GEJC) resecado después de la quimiorradioterapia neoadyuvante: primeros resultados del estudio CheckMate 577. Ronan J Kelly y col.

CheckMate 577 es un estudio fase III, internacional, aleatorizado, doble ciego, cuyo objetivo fue estimar la tolerancia y la eficacia de nivolumab en tratamiento adyuvante después de un tratamiento trimodal por un CE/GEJC (CROSS 75% de los casos). Pacientes con una resección (R0) por un CE/GEJC estadio II/III después de RCT neoadyuvante con un estado general satisfactorio, se aleatorizaron en dos grupos, 2:1 entre nivolumab 240 mg vs. placebo cada 14 días por 16 semanas; después nivolumab 480 mg vs. placebo cada 28 días por 12 meses. El criterio principal de evaluación fue la SLP. La mediana de seguimiento de los pacientes fue de 24 meses; en total, 794 pacientes fueron aleatorizaron. El análisis intermedio pre-planificado mostró una mejoría significativa en la SLP en el brazo nivolumab adyuvante vs. placebo (22.4 vs. 11.0 meses, respectivamente; HR 0.69 [96.4% IC 0.56 -0.86]; P= 0.0003).

La reducción de riesgo relativo de muerte o de recidiva fue del 31% en todos los subgrupos. La sobrevida libre de progresión fue mejor en el brazo nivolumab. La mayoría de los efectos indeseables fueron grado 1 o 2; 24% de los pacientes abandonaron el tratamiento en el grupo nivolumab (vs. 10% en el placebo). La calidad de vida fue similar en los dos grupos y ningún resultado en SG fue comunicado.

El nivolumab en adyuvancia es el primer tratamiento que ha mostrado una mejoría significativa de la SLP después de un manejo inicial neoadyuvante para los CE/GEJC. Fue un tratamiento bien tolerado, probablemente será un nuevo estándar dentro del manejo de estos pacientes si los resultados obtenidos se confirman en SG.

Estos fueron los estudios más relevantes en el manejo de los pacientes con cáncer gástrico y esofágico presentados en ESMO 2020.

Gracias.

Dr. Diego Gómez Abreo

Oncólogo Clínico

Jefe médico del Instituto de Cáncer

Hospital Internacional de Colombia

Bucaramanga, Colombia