FDA aprueba pembrolizumab + quimioterapia en CMTN irresecable PD-L1 (CPS ≥10)

MSD anunció hoy que la FDA ha aprobado pembrolizumab, en combinación con quimioterapia para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama triple negativo (CMTN) localmente recurrente irresecable o metastásico cuyos tumores expresan PD-L1 (puntuación positiva combinada [CPS, por sus siglas en inglés] ≥10) determinado por una prueba autorizada por la FDA. La aprobación se basa en los resultados del ensayo de fase 3 KEYNOTE-355, donde pembrolizumab en combinación con quimioterapia – paclitaxel, nab-paclitaxel o gemcitabina y carboplatino redujo significativamente el riesgo de progresión de la enfermedad o muerte en un 35% para los pacientes cuyos tumores expresan PD-L1 (CPS ≥10) versus los mismos regímenes de quimioterapia solos (HR = 0.65 [IC 95%, 0.49, 0.86]; p = 0.0012). Se observaron eventos en el 62% (n = 136/220) de estas pacientes que recibieron pembrolizumab en combinación con paclitaxel, nab-paclitaxel o gemcitabina / carboplatino versus 77% (n = 79/103) con los mismos regímenes de quimioterapia solos. En el estudio, el 38% de las pacientes tenían tumores que expresaban PD-L1 con CPS ≥10. Esta indicación está aprobada bajo aprobación acelerada basada en la supervivencia libre de progresión (SLP); La aprobación continua de esta indicación puede depender de la verificación y descripción del beneficio clínico en los ensayos confirmatorios.

Datos que respaldan la aprobación:

La aprobación acelerada se basó en datos del estudio KEYNOTE-355, un estudio multicéntrico, doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo realizado en 847 pacientes con CMTN localmente recurrente irresecable o metastásico, independientemente de la expresión de PD-L1, que no habían sido tratadas previamente con quimioterapia en el contexto metastásico. Las pacientes fueron aleatorizadas (2: 1) para recibir pembrolizumab (200 mg el día 1 cada tres semanas) o placebo (el día 1 cada tres semanas) en combinación con la siguiente quimioterapia; todos los medicamentos se administraron mediante infusión intravenosa:

• Paclitaxel (90 mg / m2 los días 1, 8 y 15 cada 28 días); o
• Nab-paclitaxel (100 mg / m2 los días 1, 8 y 15 cada 28 días); o
• Gemcitabina / carboplatino (1,000 mg / m2 y AUC 2 mg / ml / min, respectivamente, los días 1 y 8 cada 21 días).

La aleatorización se estratificó por tratamiento de quimioterapia (paclitaxel o nab-paclitaxel frente a gemcitabina y carboplatino), expresión de PD-L1 tumoral (CPS ≥1 frente a CPS <1) según el kit PD-L1 IHC 22C3 pharmDx y tratamiento previo con clase de quimioterapia en el contexto neoadyuvante (sí o no). La evaluación del estado del tumor se realizó en las semanas 8, 16 y 24, luego cada nueve semanas durante el primer año y cada 12 semanas a partir de entonces. La principal medida de resultado de eficacia fue la SLP evaluada por una revisión central independiente ciega (BICR, por sus siglas en inglés) de acuerdo con RECIST v1.1, modificada para seguir un máximo de 10 lesiones diana y un máximo de cinco lesiones diana por órgano analizado en el subgrupo de pacientes con CPS ≥10. Las medidas de resultado de eficacia adicionales fueron la supervivencia general, así como la tasa de respuesta objetiva (ORR, por sus siglas en inglés) y la duración de la respuesta (DOR, por sus siglas en inglés) según la evaluación de BICR.

Las características de la población en el estudio fueron: mediana de edad 53 años (rango, 22 a 85), 21% de 65 años o más; 100% mujeres; 68% blancos, 21% asiáticos y 4% negros; 60% ECOG PS de 0 y 40% ECOG PS de 1; y el 68% eran posmenopáusicas. El setenta y cinco por ciento de los pacientes tenían CPS de expresión de PD-L1 tumoral ≥1 y el 38% tenía CPS de expresión de PD L1 tumoral ≥10.

En el estudio KEYNOTE-355, los resultados de eficacia fueron en pacientes que fueron PD L1 positivas con un CPS ≥10 (n = 323) y aleatorizadas para recibir pembrolizumab en combinación con paclitaxel, nab-paclitaxel o gemcitabina / carboplatino en comparación con los mismos regímenes de quimioterapia solos. Pembrolizumab en combinación con paclitaxel, nab-paclitaxel o gemcitabina / carboplatino (n = 220) redujo el riesgo de progresión de la enfermedad o muerte en un 35% (HR = 0,65 [IC 95%, 0,49, 0,86]; p = 0,0012), con un mediana de SLP de 9.7 meses (IC del 95%, 7,6; 11,3) versus 5.6 meses (IC del 95%, 5.3; 7.5) con los mismos regímenes de quimioterapia solos (n = 103). Para la SLP, el 62% (n = 136) de las pacientes experimentaron un evento con pembrolizumab en combinación con paclitaxel, nab-paclitaxel o gemcitabina / carboplatino versus 77% (n = 79) con los mismos regímenes de quimioterapia solos. Para las pacientes que recibieron pembrolizumab en combinación con paclitaxel, nab-paclitaxel o gemcitabina / carboplatino, la ORR fue del 53% (IC del 95%, 46, 60), con una tasa de respuesta completa del 17% y una tasa de respuesta parcial del 36%. Para las pacientes tratadas solo con los mismos regímenes de quimioterapia, la ORR fue del 40% (IC del 95%, 30, 50), con una tasa de respuesta completa del 13% y una tasa de respuesta parcial del 27%. La mediana de DOR fue de 19.3 meses (IC del 95%, 9,9, 29,8) con pembrolizumab en combinación con paclitaxel, nab-paclitaxel o gemcitabina / carboplatino versus 7.3 meses (IC del 95%, 5.3, 15.8) con los mismos regímenes de quimioterapia solos.

En el estudio, la duración media de la exposición a pembrolizumab fue de 5.7 meses (rango, 1 día a 33.0 meses). Se produjeron reacciones adversas mortales en el 2.5% de los pacientes (n = 596) que recibieron pembrolizumab en combinación con quimioterapia, incluido paro cardiorrespiratorio (0.7%) y choque séptico (0.3%). Se produjeron reacciones adversas graves en el 30% de las pacientes que recibieron pembrolizumab en combinación con paclitaxel, nab-paclitaxel o gemciyabina / carboplatino. Las reacciones adversas graves observadas en ≥2% de las pacientes fueron neumonía (2.9%), anemia (2.2%) y trombocitopenia (2%). Pembrolizumab se suspendió por reacciones adversas en el 11% de las pacientes. Las reacciones adversas más frecuentes que dieron lugar a la suspensión permanente de pembrolizumab (≥1%) fueron aumento de la alanina aminotransferasa  (2.2%), aumento de la aspartato aminotransferasa  (1.5%) y neumonitis (1.2%). Las reacciones adversas que llevaron a la interrupción de pembrolizumab ocurrieron en el 50% de los pacientes. Las reacciones adversas más frecuentes que provocaron la interrupción de pembrolizumab (≥2%) fueron neutropenia (22%), trombocitopenia (14%), anemia (7%), aumento de alanina aminotransferasa (6%), leucopenia (5%), disminución de glóbulos blancos. recuento celular (3.9%) y diarrea (2%). Las reacciones adversas más frecuentes (todos los grados ≥20%) de pembrolizumab en combinación con paclitaxel, nab-paclitaxel o gemciyabina / carboplatino  fueron: fatiga (48%), náuseas (44%), alopecia (34%), diarrea y estreñimiento ( 28% cada uno), vómitos y sarpullido (26% cada uno), tos (23%), disminución del apetito (21%) y dolor de cabeza (20%).

Fuente:

FDA Approves Merck’s KEYTRUDA® (pembrolizumab) in Combination With Chemotherapy for Patients With Locally Recurrent Unresectable or Metastatic Triple‑Negative Breast Cancer Whose Tumors Express PD-L1 (CPS ≥10)

https://www.merck.com/news/fda-approves-mercks-keytruda-pembrolizumab-in-combination-with-chemotherapy-for-patients-with-locally-recurrent-unresectable-or-metastatic-triple%E2%80%91negative-breast-cancer-whose/ (Comunicado de prensa) Acceso 16 de Noviembre