Cáncer y biosimilares oncológicos: Una cuestión inevitable

Mas allá de nuestra visión clínica del cáncer y sus tratamientos, existe un mundo apasionante de aspectos técnicos y regulatorios que controlan que medicamentos podemos prescribir y cuáles no. Debido a la formación académica a la que estamos sometidos a lo largo de muchos años, se nos dificulta entender ciertos aspectos fuera del campo clínico, entre los asuntos que salen de nuestra esfera de trabajo cotidiano están los relacionados a la aprobación de medicamentos biosimilares indicados en el tratamiento de pacientes con cáncer.

En el pasado, tuve el honor de ser invitado a participar como asesor externo del Subcomité de Evaluación de Productos Biotecnológicos (SEPB) perteneciente a la agencia regulatoria de medicamentos del país; en este comité participaban: Químicos-farmacobiólogos, biólogos moleculares, expertos en asuntos regulatorios, médicos oncólogos (cuando el asunto a discutir es relativo a un fármaco oncológico), investigadores, académicos, miembros de la entidad regulatoria, y expertos en asuntos legales entre otros. Esta oportunidad única me permitió tener una visión discretamente más amplia acerca de los biosimilares.

Es importante entender que estamos entrando en una época donde serán (o ya están) aprobados una cantidad importante de biosimilares que sustituirán a los medicamentos originales. Me permito comentar de manera enunciativa más no limitativa algunos de los puntos principales que se deben considerar cuando hablamos de biosimilares basado en las recomendaciones que la agencia europea de medicinas (EMA por sus siglas en inglés) hace al respecto (1,2).

Fármacos genéricos

Un genérico es una copia (igual) de una sustancia química como puede ser una aspirina o un antihipertensivo, es relativamente fácil de hacer y en general no se requieren estudios de eficacia clínica para demostrar la no inferioridad.

Biosimilares

Copiar un biológico es un trabajo complicado; la producción, almacenaje y distribución son complejos y costosos. Copiar insulina (5,808 daltons) es más fácil que hacer una copia de un anticuerpo monoclonal (150,000 daltons). Los anticuerpos monoclonales que utilizamos en oncología son macromoléculas complejas las cuales no pueden ser copiadas al 100% (es por esto por lo que el termino biogenérico es incorrecto); de hecho, en el mismo producto original existen diferencias (una molécula de trastuzumab de un lote no es exactamente igual a otro lote de trastuzumab, existe una microheterogeneidad molecular). La secuencia de aminoácidos y estructura 3D se debe mantener sin cambios; sin embargo, puede existir una mínima diferencia en aspectos como la glicosilación. Lo más importante en un biosimilar, es poder mantener la variabilidad dentro de un margen estrecho y aceptable sin que se modifique los aspectos farmacológicos, la eficacia y seguridad.

Estudios obligatorios

Un biosimilar nunca será igual al medicamento original, esto no excluye que deba tener evaluaciones de sus propiedades fisicoquímicas, su pureza y actividad biológica entre otros. Se deben realizar estudios clínicos de farmacocinética, farmacodinamia e inmunogenicidad (la posibilidad de generar reacciones inmunitarias es uno de los aspectos más importantes cuando se evalúan productos biológicos). En teoría, si estos aspectos de biosimilitud son corroborados, no necesariamente se debería realizar un estudio clínico de no inferioridad versus el original.

Estudios clínicos de no inferioridad

Llegamos al punto más álgido de los biosimilares, donde las aguas se separan y se dan las discusiones más fuertes y no existe un consenso universal. Existen básicamente dos visiones acerca de la necesidad de realizar estudios clínicos de no inferioridad (o equivalente) versus no hacerlos. Entre los especialistas no clínicos permea ampliamente el concepto de no hacer estudios clínicos bajo el concepto de: “Los estudios in vitro comparan la estructura proteica y la función biológica utilizando técnicas sensibles capaces de detectar diferencias mínimas con relevancia clínica entre el biosimilar y su medicamento de referencia. Estos estudios son mucho más sensibles que los ensayos clínicos para la detección de dichas diferencias, ya que suele existir variabilidad entre los sujetos humanos que participan en los ensayos” (2). En el otro extremo están básicamente, los profesionales de la salud que están en contacto con los pacientes y consideran que siempre será necesario demostrar la no inferioridad de cualquier fármaco contra el de referencia mediante un ensayo clínico. En lo personal, mi formación me inclina a la realización de estudios de eficacia clínica; sin embargo, mi parte racional me dice que estos estudios no son necesarios y son un gasto innecesario. En la realidad, en el momento actual no existe una respuesta a esas dos visiones y es posible que un biosimilar pueda ser aprobado con cualquiera de las dos formas comentadas. Probablemente los estudios clínicos de no inferioridad que se presentan en los congresos van a desaparecer en el mediano plazo y solo quedaran los estudios de farmacocinética, farmacodinamia e inmunogenicidad.

Una aprobación para todas las indicaciones

Un biosimilar una vez aprobado, se podría extrapolar a otras indicaciones sin la necesidad de repetir toda la ruta del fármaco original. Repetir todas las indicaciones no tendría sentido para un biosimilar y elevaría sustancialmente los costos quitando los potenciales estímulos para desarrollar un biosimilar.

Con base en lo anterior, me parece que el punto más importante en la aprobación de un biosimilar deberá ser el control interno y externo (desde la producción hasta la farmacovigilancia) que se tenga sobre la empresa productora la cual deberá garantizar el estándar de calidad más elevado.

Lo anterior es un sencillo resumen (de un asunto extraordinariamente complejo) que espero sea de utilidad como un primer acercamiento a los biosimilares en oncología.

Referencias:

1. European Medicines Agency. Biosimilar medicines: Overview. Disponible en: https://www.ema.europa.eu/en/human-regulatory/overview/biosimilar-medicines-overview [acceso el 26 enero 2021].
2. Biosimilars in the EU. Information guide for healthcare professionals. Disponible en: https://www.ema.europa.eu/en/documents/leaflet/biosimilars-eu-information-guide-healthcare-professionals_en.pdf [acceso el 26 enero 2021].

Dr. Fernando Aldaco Sarvide

Oncólogo Médico

Ciudad de México, México