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Mama

Supervivencia global con ribociclib y terapia endocrina en cáncer de mama. Estudio MONALEESA-7

Marzo 23, 2021

Aunque se sabe que el cáncer de mama en mujeres jóvenes es más agresivo y tiene un peor pronóstico que en mujeres mayores, el tratamiento recomendado para cáncer de mama avanzado con receptores hormonales positivos (RH+), receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano negativo (HER2-) en pacientes pre y postmenopáusicas por lo general es similar, con la excepción de la adicción de supresión ovárica en mujeres premenopáusicas. Las pacientes premenopáusicas tienden a ser subrepresentadas en los ensayos clínicos; el último ensayo aleatorizado para este sector específico de pacientes premenopáusicas con cáncer de mama avanzado se publicó en el año 2000 (1).

Ribociclib es un inhibidor selectivo de CDK4/6, disponible por vía oral. En el estudio MONALEESA-7, único ensayo de fase 3 de un inhibidor de CDK4/6 más terapia endocrina (TE) exclusivamente en pacientes pre y perimenopáusicas con cáncer de mama avanzado con RH positivos HER2 negativo, ribociclib más TE demostraron una supervivencia libre de progresión significativamente más prolongada en comparación con la terapia endocrina sola. La mediana de supervivencia global (mSG) en el análisis final de SG especificado por el protocolo no se alcanzó (NR) en el brazo de ribociclib y fue de 40.9 meses en el brazo de placebo (HR: 0.71; IC del 95%, 0.54-0.95; P= 0.00973), con un seguimiento medio de 34.6 meses.

Recientemente se presentaron los resultados del segundo análisis interino para supervivencia global, con una mediana de seguimiento de 53.5 meses.

Diseño del estudio y pacientes

MONALEESA-7 es un ensayo internacional, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, estudio de fase 3 que compara el tratamiento con ribociclib o placebo más terapia endocrina en mujeres pre o perimenopáusicas con cáncer de mama avanzado con RH+, HER2-.

Los pacientes fueron asignados al azar, en una proporción de 1:1, para recibir ribociclib (600 mg administrados por vía oral una vez al día durante 21 días consecutivos, seguidos de 7 días de descanso, durante un ciclo completo de 28 días) o placebo.

Figura 1: Diseño del estudio

 

Ambos grupos de tratamiento recibieron goserelina (3.6 mg subcutánea el día 1 de cada ciclo de 28 días). Las pacientes recibieron un inhibidor de la aromatasa no esteroideo (IANE; letrozol en una dosis de 2.5 mg o anastrozol a una dosis de 1 mg) o tamoxifeno (a una dosis de 20 mg) administrados por vía oral una vez al día continuamente. La terapia endocrina acompañante fue elegida con base en el tratamiento adyuvante o neoadyuvante previo o la preferencia del investigador o del paciente. Las mujeres elegibles tenían entre 18 y 59 años y eran pre o perimenopáusicas en el momento del estudio, con confirmación histológica o citológica y receptor hormonal positivo, HER2-.

Objetivos

El objetivo primario fue la supervivencia libre de progresión evaluada por el investigador.

El objetivo secundario fue la supervivencia global, la cual se definió como el tiempo desde la aleatorización hasta la muerte por cualquier causa.

Los análisis de subgrupos por terapia endocrina acompañante (IANE o tamoxifeno) fueron preespecificados en el caso de que la comparación de supervivencia global para la población general alcanzara significancia estadística.

Se predefinieron análisis exploratorios para la supervivencia libre de progresión 2 (SLP2), definida como el tiempo desde la aleatorización hasta la primera progresión durante el tratamiento subsecuente o muerte, y tiempo hasta la quimioterapia (TAQ), definido como el tiempo desde la aleatorización hasta el comienzo de la quimioterapia.

Resultados

Desde el 17 de diciembre de 2014 hasta el 1 de agosto de 2016, 335 pacientes fueron asignados aleatoriamente al grupo de ribociclib y 337 al grupo de placebo.

A partir del corte de datos para este análisis, 102 pacientes continuaban en tratamiento: 71 (21.2%) en el grupo de ribociclib y 31 (9.2%) en el grupo de placebo. La mediana de duración del seguimiento fue de 53.5 meses (mínimo, 46.9 meses).

Mediana de supervivencia global

La mediana de supervivencia global fue significativamente mayor en el brazo de ribociclib (58.7 meses) que en el brazo de placebo (48.0 meses), con una reducción relativa del 24% en el riesgo de muerte con ribociclib (HR: 0.76 [IC del 95%, 0.61 a 0.96]) en la población por intento a tratar (Figura 2).

Figura 2: Mediana de supervivencia global

Terapia posterior

La recepción de medicación antineoplásica posterior después de suspender la terapia del estudio fue equilibrada entre los brazos de tratamiento; 77.3% en el brazo de ribociclib y 78.1% en el brazo placebo. En los grupos de ribociclib y placebo, la quimioterapia sola (22.3% y 28.4%, respectivamente) y la terapia hormonal sola (27.7% y 18.3%, respectivamente) fueron las terapias antineoplásicas más comunes.

El uso de inhibidores de CDK4/6 después del tratamiento, incluidos palbociclib, abemaciclib y ribociclib, fue menor en el brazo de ribociclib (13%) que en el brazo de placebo (26%), 15 pacientes pasaron a ribociclib luego de romper el ciego en el estudio.

La mediana del tiempo hasta la primera quimioterapia subsiguiente fue de 50.7 meses con ribociclib + TE vs. 36.8 meses con placebo + TE (HR: 0.69 [IC del 95%, 0.56 a 0.87]), mientras que la mediana de supervivencia libre de quimioterapia fue de 42.4 meses frente a 26.4 meses, respectivamente (HR: 0.67; IC del 95%, 0.55-0.81) (Figura 3).

Figura 3: Tiempo a la introducción de la quimioterapia y supervivencia libre de quimioterapia

Supervivencia libre de progresión 2

La mediana de supervivencia libre de progresión 2 fue de 44.2 meses en el brazo de ribociclib y de 31.0 meses en el brazo de placebo (HR: 0.68 [ IC 95%, 0.56 a 0.83]).

Eventos adversos

El perfil de eventos adversos en los brazos de ribociclib y placebo se mantuvo constante con los resultados del análisis primario. Las tasas de eventos adversos clave de grado 3 o 4 de especial interés en los brazos de ribociclib y placebo, respectivamente, fue: 64.7% y 5.6% para la neutropenia; 12.2% y 7.4% para toxicidad hepatobiliar, y 1.8% y 1.2% para intervalo QT prolongado.

Discusión y conclusiones

Este análisis demostró un beneficio significativo en la supervivencia global consistente con ribociclib después de una mediana de seguimiento de 53.5 meses, a pesar del cruzamiento y uso posterior de CDK4/6 en el brazo de placebo.

Las terapias antineoplásicas posteriores fueron relativamente similares entre brazos de tratamiento, sin embargo, más pacientes en el grupo de placebo recibieron CDK4/6 tras la interrupción del tratamiento del estudio.

Ribociclib retrasó significativamente la quimioterapia posterior en comparación con placebo y mostró una mejora significativa en SLP2.

El perfil de seguridad fue consistente con los análisis publicados anteriormente. Este análisis demuestra una mediana de SG de 58.7 meses con ribociclib, la más larga reportada en el escenario de cáncer de mama avanzado RH+/HER2−.

Este análisis exploratorio confirma el beneficio y el uso continuo de ribociclib en el entorno de primera línea para pacientes pre o perimenopáusicas con cáncer de mama avanzado RH+/HER2−.

Conclusiones: Este es el primer estudio que demuestra una supervivencia global significativamente más larga con un inhibidor de CDK4/6 más terapia endocrina versus terapia endocrina sola en el escenario de cáncer de mama avanzado con receptores hormonales positivos HER2 negativo. Ribociclib más terapia endocrina debe considerarse el inhibidor de CDK4/6 de elección para el tratamiento de primera línea en pacientes premenopáusicas en esta población.

Referencias

  1. Klijn J.G., Beex L.V., Mauriac L., y cols. Combined treatment with buserelin and tamoxifen in premenopausal metastatic breast cancer: a randomized study. J Natl Cancer Inst 2000;92:903 -11.
  2. Tripathy D., Im S.A., Colleoni M., y cols. Ribociclib plus endocrine therapy for premenopausal women with hormone-receptor-positive, advanced breast cancer (MONALEESA-7): a randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2018 Jul;19(7):904-915.
  3. Im S.A., Lu Y.S., Bardia A., y cols., Overall Survival with Ribociclib plus Endocrine Therapy in Breast Cancer. N Engl J Med. Jun 2019.
  4. Azim H.A. Jr., Partridge A.H. Biology of breast cancer in young women. 2014;16(4):427.
  5. Bardia A., Hurvitz S. Targeted Therapy for Premenopausal Women with HR +, HER2 – Advanced Breast Cancer: Focus on Special Considerations and Latest Advances. Clin Cancer Res. 2018 Nov 1;24(21):5206-5218.

Material exclusivo para el profesional de la salud P3: MX2103091113 Fecha de expiración: marzo/2023.

Calz. de Tlalpan No. 1779 Col. San Diego Churubusco, Ciudad de México. C.P. 04120.

Gracias al apoyo educativo de Novartis México

Cáncer de mamacáncer de mama RH+ HER2-inhibidores CDK 4/6MONALEESA-7ribociclibSaúl Campos
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