Leucemia mieloide aguda y su manejo en pacientes no candidatos a quimioterapia intensiva

LMA en México y el mundo

La leucemia mieloide aguda (LMA) es un trastorno que afecta a los precursores de las células hematopoyéticas y que da como resultado un incremento acelerado de células mieloides inmaduras, (1) las cuales desplazan a la población celular normal causando falla medular e infiltración extramedular en órganos y tejidos como bazo, hígado, piel y encías, así como en el sistema nervioso central. (2)

Aunque la LMA sigue siendo una neoplasia maligna poco común —es la causa de 1.2% de todos los nuevos casos anuales de cáncer en Estados Unidos—, representa cerca de una tercera parte de todas las leucemias diagnosticadas; (1) y, específicamente para la LMA se ha estimado una supervivencia relativa a los 5 años de 29.5%. (3) En Europa, la incidencia de LMA en adultos es de 5 a 8 casos/100,000/año, y la mortalidad es de 4 a 6 casos/100,000/año. (2)

En México los datos epidemiológicos son escasos e inexactos; sin embargo, existe evidencia de que el número de pacientes con LMA se ha incrementado en forma significativa. De acuerdo con el perfil epidemiológico de los tumores malignos en México publicado en 2011, entre 2004 y 2006 se registraron 2,495 casos de leucemia mieloide; mientras que 2,896 de los egresos hospitalarios en 2008 correspondieron específicamente a LMA. (2,4) De acuerdo con un reporte multicéntrico retrospectivo en México que incluyó a 525 pacientes con LMA, se reportó una supervivencia global a 3 años de 34.8%; además, la mayoría de los sujetos (80.2%) recibieron quimioterapia intensiva y, de ellos, 74.1% se sometió a un régimen de inducción 7 + 3.5.

Panorama de la LMA en adultos mayores

La LMA es la neoplasia mieloide más frecuente en adultos. (2,6) De acuerdo con Demichelis y cols., en México, la edad media es de 47 años. (5) En Estados Unidos, durante 2018, más de la mitad de los pacientes que reciben un diagnóstico de LMA reciente (57.4%) tenían 65 años o más. (6) Por su parte, la incidencia reportada en un estudio multicéntrico italiano fue de alrededor de 4 a 6 casos/100,000/año, la mitad de ellos eran mayores de 60 años. (2)

Afortunadamente, la atención de los pacientes de edad avanzada con LMA ha avanzado significativamente en los últimos años, lo cual podría permitir enfrentar de mejor forma el desafío que supone la disminución del estado funcional, la mayor prevalencia de comorbilidades médicas y la variabilidad biología de la LMA en esta población. (6)

Mutaciones genéticas relevantes en LMA

La gran mayoría de los casos de LMA se deben a alteraciones genéticas, ya sea por anomalías cromosómicas o mutaciones genéticas aisladas. (1) Se ha postulado que para que evolucione la LMA, deben darse dos clases de mutaciones: las que le confieren una ventaja proliferativa (clase I) y las que bloquean el proceso de diferenciación celular (clase II). (7)

Se han identificado alteraciones somáticas en 97.3% de los pacientes. (8) En 2008, la Organización Mundial de la Salud introdujo las mutaciones en (NPM1) y (C/EBPα) como entidades dentro del grupo de LMA con anormalidades genéticas recurrentes, mientras que las mutaciones en el gen FLT3 se han descrito como de mal pronóstico en los pacientes portadores. (7) Desde luego, las mutaciones recurrentes en la LMA tienen consecuencias funcionales más allá de la ganancia del oncogén y la pérdida de la supresor de tumores. (9)

La aplicación de la más reciente generación de tecnologías de secuenciación ha llevado a la identificación de 40 a 50 genes que albergan mutaciones somáticas recurrentes en varios subtipos de LMA, lo que ha permitido una mayor comprensión de la biología de esta enfermedad, sobre todo respecto a la sorprendente frecuencia de desregulación epigenética en su patogénesis. (9) De este modo, los factores clínicos y genómicos se correlacionan con la respuesta a la quimioterapia y con la supervivencia general. (10) Por ello, resulta esencial comprender las funciones moleculares de las anomalías genéticas que ejercen potencial leucemogénico, a fin de estratificar el riesgo de los pacientes y desarrollar mejores tratamientos para la LMA. (1,9)

Inhibición de la proteína anti-apoptótica BCL-2

El tratamiento habitual de la LMA consiste en quimioterapia intensiva de inducción, quimioterapia de consolidación y trasplante alogénico de células madre o ambos. (1,11) Por lo general, la quimioterapia intensiva de inducción utilizada en la LMA incluye a la quimioterapia citotóxica, con o sin terapias dirigidas. No obstante, la elección del tratamiento de inducción inicial depende del estado biológico de la enfermedad, así como de los objetivos del paciente y su estado funcional. (1)

Los adultos mayores presentan más comorbilidades y una función orgánica comprometida respecto a los pacientes jóvenes, lo que disminuye la tolerancia a las terapias intensivas y conduce a una mortalidad relacionada con el tratamiento inaceptablemente alta. (12) Por ello, este tipo de pacientes a menudo no son candidatos a la quimioterapia estándar y tienen un pronóstico desalentador, incluso después del tratamiento con un agente hipometilante. (11)

Las proteínas de la familia del B-cell lymphoma 2 (BCL2) desempeñan una función importante en la respuesta apoptótica mitocondrial intrínseca. Se ha reportado un aumento en la expresión de proteínas de la familia BCL2 en los blastos de la LMA, y esta sobreexpresión se ha asociado con una respuesta inferior a la quimioterapia y una pobre supervivencia entre los pacientes con la enfermedad. Venetoclax es una molécula pequeña, biodisponible vía oral, que inhibe de forma selectiva y potente a la proteína anti-apoptótica BCL2, lo cual induce la apoptosis en las células malignas que dependen de BCL2 para su supervivencia. (11,12)

Tratamientos combinados con agentes hipometilantes

La LMA es principalmente una enfermedad de los adultos mayores. Adicionalmente, las condiciones coexistentes y la alta incidencia de características genómicas desfavorables hacen que estos pacientes frecuentemente no sean elegibles o presenten una enfermedad refractaria a la quimioterapia estándar. En este contexto, el tratamiento a menudo consiste en regímenes menos intensivos que incluyen agentes hipometilantes, como azacitidina, y citarabina en dosis bajas. (12)

La introducción de terapias combinadas basadas en venetoclax ha ampliado enormemente las opciones terapéuticas para pacientes con LMA de edad avanzada no candidatos a quimioterapia. (13) Esto también se ha demostrado en dos recientes ensayos confirmatorios de fase III: el estudio VIALE-A (venetoclax en combinación con azacitidina) reportó una tasa de remisión completa compuesta de 66.4%, mientras que el estudio VIALE-C (venetoclax en combinación con citarabina en dosis bajas) demostró una tasa de remisión completa compuesta de 48%. (11,13)

La combinación de venetoclax más azacitidina mostró una mediana de supervivencia global de 14.7 meses (IC:95%; 11.9-18.7) en comparación con 9.6 meses (IC: 95%; 7.4-12.7) con azacitidina en combinación con placebo. Por su parte, la remisión completa compuesta se logró en 66.4% (IC: 95%; 60.6-71.9) de los pacientes en el grupo con azacitidina-venetoclax y en 28.3% (IC: 95%; 21.1-36.3) de los pacientes en el grupo control (p<0.001); mientras que la remisión completa compuesta antes del inicio del segundo ciclo se logró en 43.4% (IC: 95%; 37.5-49.3) y en 7.6% (IC: 95%; 3.8-13.2), respectivamente. La mediana del tiempo hasta la primera respuesta —ya sea remisión completa o remisión completa con recuperación hematológica incompleta— fue de 1.3 meses (rango: 0.6-9.9) y 2.8 meses (rango: 0.8-13.2), respectivamente. Los eventos adversos más frecuentes para los pacientes tratados con venetoclax en combinación con azacitidina fueron principalmente de naturaleza hematológica y gastrointestinal y consistieron en: náuseas (44%), diarrea (41%), fiebre (23%), neutropenia (42%), fatiga (21%) y vómitos (30%). Finalmente, se notificaron eventos adversos graves en 83% de los pacientes del grupo de venetoclax, siendo los más frecuentes: neutropenia febril (30%), neumonía (17%) y sepsis (6%), y anemia, neutropenia y fibrilación auricular (5%). (11)

Finalmente, el uso de venetoclax en combinación con azacitidina es bien tolerado, se asocia con una baja mortalidad temprana y muestra una actividad clínica prometedora en términos de respuesta general y supervivencia global en una población de pacientes para quienes los resultados del tratamiento han sido históricamente desalentadores. (12)

Efectos del tratamiento sobre la calidad de vida

El pronóstico de la LMA es muy pobre: solo 10% de los que tienen factores de riesgo alto logran una sobrevida a largo plazo. (2) Por lo tanto, es crucial equilibrar la calidad de vida y la duración de la vida, ya que muchos adultos mayores valoran la primera sobre la segunda. (14)

La calidad de vida relacionada con la salud (HRQoL, por sus siglas en inglés) es un concepto multidimensional que incorpora dominios de funcionamiento físico, mental, emocional y social. (14) De acuerdo con esto, el conseguir y prolongar la remisión son determinantes clave de la calidad de vida de los pacientes con LMA: las tasas más altas de respuesta e independencia transfusional, así como el aumento de la mediana de la supervivencia global, se correlacionaron con fuertes mejoras en los resultados informados por los pacientes, como la fatiga y la calidad de vida. Así lo demostró un estudio de fase 3 aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo que reclutó pacientes entre mayo de 2017 y noviembre de 2018 a nivel mundial en 76 sitios (incluidos América del Norte y del Sur, Europa, Asia, África y Australia). Todos los pacientes tenían diagnóstico reciente de LMA y no eran candidatos a quimioterapia intensiva. De acuerdo con los resultados, los pacientes que recibieron citarabina en dosis bajas (LDAC) + placebo solo mostraron una mejora marginal de la fatiga en el ciclo 5 (cambio medio desde el inicio: -0.3) con mejoras adicionales a lo largo del tiempo, las cuales se mantuvieron en el ciclo 9 (cambio medio desde el inicio: -3.5). Por el contrario, las puntuaciones de fatiga cambiaron rápidamente en el brazo de venetoclax + LDAC, con mejoras ya evidentes en el ciclo 3 (cambio medio desde el valor inicial: -2.9) y una tendencia a mayores mejoras en las puntuaciones de fatiga (p=0.13) en comparación con el brazo de LDAC, solo que se mantuvieron en el ciclo 9 (cambio medio desde el inicio: -5.1). También se registraron mejoras similares en las puntuaciones del estado de salud global y la calidad de vida (p=0.09) en comparación con el grupo de placebo. (15)

De acuerdo con otros estudios de cohorte terapéuticos y observacionales, la HRQoL mejora o al menos permanece estable durante las terapias intensivas y de menor intensidad. Esto pone sobre la mesa el hecho de que muchos adultos mayores valoran la calidad de vida tanto como la supervivencia, lo cual justifica que los estudios futuros de fase 3 integren evaluaciones de HRQoL como parte de sus objetivos, ya sea como resultados primarios o secundarios. (14)

Referencias:

1. Pelcovits A, Niroula R. Acute myeloid leukemia: a review. R I Med J 2020;103(3):38-40.
2. Diagnóstico y tratamiento de la leucemia mieloide aguda. Guía de Práctica Clínica. México; Instituto Mexicano del Seguro Social, 2010.
3. National Cancer Institute. Cancer Stat Facts: Leukemia — Acute Myeloid Leukemia (AML). National Institutes of Health. [Internet]. 2021. [Consultado el 20 de agosto de 2021]. Disponible en: seer.cancer.gov/statfacts/html/amyl.html
4. Leyto-Cruz F. Leucemia mieloide aguda. Rev Hematol Mex 2018;19(1):24-40.
5. Demichelis-Gómez R, Zapata-Canto N, Leyto-Cruz F, Terreros-Muñoz E, Carrillo A, Montaño-Figueroa E, et al. Acute myeloid leukemia in Mexico: the specific challenges of a developing country. Results from a Multicenter National Registry. Clin Lymphoma Myeloma Leuk 2020;20(6):e295-e303.
6. Keiffer G, Palmisiano N. Acute myeloid leukemia: update on upfront therapy in elderly patients. Curr Oncol Rep 2019;21(8):71.
7. Lagunas-Rangel FA, Pérez-Contreras VA, Cortés-Penagos C. FLT3, NPM1 y C/EBPα como marcadores de pronóstico en pacientes con leucemia mieloide aguda. Rev Hematol Mex 2015;16:152-67.
8. Patel JP, Gönen M, Figueroa ME, Fernandez H, Sun Z, Racevskis J, et al. Prognostic relevance of integrated genetic profiling in acute myeloid leukemia. N Engl J Med 2012;366(12):1079-89.
9. Kishtagari A, Levine RL, Viny AD. Driver mutations in acute myeloid leukemia. Curr Opin Hematol 2020;27(2):49-57.
10. Kuykendall A, Duployez N, Boissel N, Lancet JE, Welch JS. Acute myeloid leukemia: the good, the bad, and the ugly. Am Soc Clin Oncol Educ Book 2018;38:555-73.
11. DiNardo CD, Jonas BA, Pullarkat V, Thirman MJ, Garcia JS, Wei AH, et al. Azacitidine and venetoclax in previously untreated acute myeloid leukemia. N Engl J Med 2020;383(7):617-29.
12. Pollyea DA, Parts KW, Jonas BA, Letai A, Pullarkat VA, Wei A, et al. Venetoclax in combination with hypomethylating agents induces rapid, deep, and durable responses in patients with AML ineligible for intensive therapy. Blood 2018;132(Suppl. 1):285.
13. Agarwal S, Kowalski A, Schiffer M, Zhao J, Bewersdorf JP, Zeidan AM. Venetoclax for the treatment of elderly or chemotherapy-ineligible patients with acute myeloid leukemia: a step in the right direction or a game changer? Expert Rev Hematol 2021;14(2):199-210.
14. Loh KP, Abdallah M, Kumar AJ, Neuendorff NR, Dahiya S, Klepin HD. Health-related quality of life and treatment of older adults with Acute Myeloid Leukemia: a Young International Society of Geriatric Oncology review paper. Curr Hematol Malig Rep 2019;14(6):523-35.
15. Wei AH, Montesinos P, Ivanov V, DiNardo CD, Novak J, Laribi K, et al. Venetoclax plus LDAC for newly diagnosed AML ineligible for intensive chemotherapy: a phase 3 randomized placebo-controlled trial. Blood 2020;135(24):2137-45.

Dr. Andrés Gómez de León
Hematólogo
Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González”
Monterrey, Nuevo León

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