Oncología de precisión en cáncer de pulmón de células no pequeñas EGFR positivo: Perspectiva desde una larga supervivencia

El cáncer de pulmón (CP) se asocia con la mayoría de las muertes relacionadas con enfermedad en ambos sexos a nivel global [1,2]. El número total de muertes atribuibles al CP es mayor que el de los cánceres de colon, próstata y mama combinados. Esta información es extensiva a América Latina (LATAM), donde la enfermedad sigue la misma tendencia, según la Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer (IARC), en 2012, poco más de 60,000 personas murieron por CP en LATAM. Este hecho representa más de 10,000 vidas perdidas respecto de la siguiente neoplasia en letalidad y aproximadamente el 12% de todas las muertes por cáncer [2,3]. Según GLOBOCAN, en Colombia el CP es el cuarto cáncer con mayor incidencia y el segundo en mortalidad [3].

Uno de los principales avances en el diagnóstico y tratamiento del CP se produjo con la identificación de múltiples alteraciones génicas específicas potencialmente modulables con terapia dirigida. Aunque el subconjunto de pacientes con mutaciones accionables es pequeño, la supervivencia libre de progresión aumentó significativamente en aquellos tratados con terapia dirigida en comparación con los expuestos a quimioterapia [4].

Una plétora de evidencia clínica sólida sustenta el uso de diversos inhibidores de tirosin-quinasa para controlar el adenocarcinoma de pulmón EGFR positivo en estados tempranos, localmente avanzados y metastásicos. En la actualidad, el gefitinib, erlotinib, afatinib, dacomitinib y osimertinib son tratamientos de primera línea aprobados por la FDA (Federal Drug Administration, EE. UU.) para pacientes con CP avanzado que tienen deleciones del exón 19 o la mutación puntual L858R. Adicionalmente, el osimertinib se ha adoptado como tratamiento adyuvante para los estados IB-IIIA (estudio ADAURA) y el afatinib constituye la terapia de elección para los sujetos que tienen mutaciones no comunes, como la Gly719Xaa, Leu861Gln y Ser768Ile, entre otras [5]. Recientemente, el osimertinib, desarrollado originalmente para tratar la resistencia mediada por T790M a los inhibidores de tirosin-quinasa de primera generación [6], se convirtió en una opción para la primera línea, sobre la base de los hallazgos del estudio FLAURA [7]. Debido a esto, ahora nos enfrentamos al desafío de seleccionar la secuencia óptima de tratamiento según las características de la enfermedad.

A pesar de los alentadores cambios en la supervivencia, la evidencia de control de la enfermedad a largo plazo es limitada. Los datos sobre la supervivencia global (SG) a 5 años, que sirven como indicador tradicional de curación en muchos tipos de cáncer, oscilan para el cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) entre el 5-20% [8]. En consecuencia, los datos de supervivencia a más de 10 años son raros [9]. A continuación, se presenta el caso de una paciente con adenocarcinoma metastásico portador de la deleción del exón 19 del EGFR que pasó por múltiples tratamientos médicos, logrando una supervivencia superior a 10 años.

Presentación del caso [10]

Hace trece años la paciente era una mujer nunca fumadora de 53 años que debutó con tos seca sin disnea y dolor intermitente de alta intensidad en el tórax izquierdo y sobre la columna dorsal. Estas manifestaciones llevaron al diagnóstico de una masa en el lóbulo superior izquierdo (42×26 mm) que se diseminó hacia el mediastino, entrando en contacto con la arteria pulmonar del mismo lado y la rama lobar del lóbulo superior izquierdo (Figura 1A). En las imágenes iniciales se encontraron ganglios linfáticos en las estaciones 2L y 5, varios nódulos pulmonares de aspecto metastásico (5 mm) y afectación ósea a nivel de cráneo y acetábulo derecho (Figura 1B; noviembre de 2007).

 A continuación, el tumor se clasificó como estadio IV (T2N1M1b, según la clasificación TNM actual) y la patología confirmó la presencia de un adenocarcinoma papilar positivo para TTF1 +/Ck7 + (Figura 1C). Inicialmente fue tratada con un doblete de quimioterapia con base de platino por seis ciclos (carboplatino/paclitaxel), intervención que logró una respuesta parcial que duró 8 meses. El tumor progresó en mayo de 2008 en el hueso (Figura 2A y B) y luego se administró pemetrexed sin éxito (durante 3 meses). En agosto de 2008 se realizó el primer análisis de las mutaciones del gen EGFR (utilizando tejido basal y siendo uno de los primeros pacientes en América Latina), demostrando la presencia de la mutación c.2236_2250del (p. Glu746_Ala750del) (Figura 2C).

Inició tratamiento con erlotinib más ácido ibandrónico, logrando una respuesta parcial que duró 42 meses. En ese momento se encontró progresión pélvica focal (marzo de 2012), por lo que fue tratada con radioterapia. La primera evaluación para detectar la mutación de resistencia T790M en biopsia líquida (BL) se realizó mediante PCR alelo específica TaqMan en 2012, estudio que resultó negativo. Debido a la presencia de una oligoprogresión, se propuso iniciar bevacizumab más erlotinib, intervención con la que logró enfermedad estable entre junio de 2012 y octubre de 2013. Un PET/TAC realizado en noviembre de 2013 confirmó extensión ósea pélvica, en la columna dorsal y lumbosacra y en el cráneo. Ante la sospecha de mieloptisis, la biopsia de médula ósea fue positiva.

Luego se administró afatinib 40 mg/día durante 1 año, alcanzando estabilidad global de la enfermedad. Sin embargo, en diciembre de 2014 requirió IMRT en la columna dorsal debido a progresión de la enfermedad con aumento del dolor. Más tarde el tratamiento se modificó (sexta línea) por afatinib (30 mg c/día) más cetuximab. La enfermedad permaneció estable durante 14 meses en el contexto de toxicidad cutánea grado 2 manejable (durante este período, dos BL adicionales resultaron negativas para la mutación T790M). En febrero de 2016 se documentó la mutación T790M, sin embargo, en ausencia del osimertinib, recibió afatinib más paclitaxel semanal. Esta combinación permitió una respuesta parcial con excelente tolerancia. Posteriormente, el tumor progresó en el cráneo, en la región lateral de la órbita izquierda y en el primario, hallazgos por los cuales se realizó IMRT craneal (segmentaria) y SBRT en las lesiones orbitarias y pulmonares. Posteriormente se propuso su participación en un ensayo que probó la utilidad de la combinación de irinotecán y bevacizumab en pacientes con adenocarcinoma de pulmón politratados. Luego de encontrar baja expresión de ARNm para TIMP1, recibió este régimen durante 11 meses, logrando una respuesta parcial que se mantuvo hasta julio de 2018. En ese momento la enfermedad progresó en la pelvis, por lo que se realizó IMRT.

Curiosamente, un nuevo análisis molecular realizado por NGS en BL reveló la persistencia de la mutación T790M más la aparición de la mutación TP53 [R213]. Por tal motivo inició osimertinib, el cual mantuvo durante 10 meses. En agosto de 2019 la paciente presentó progresión ósea, pulmonar y meníngea con relación a marcada elevación de cromogranina sérica (982 ng/dl) y de la enolasa neuronal específica con deterioro clínico. Ante la sospecha de transdiferenciación a un cáncer de pulmón de célula pequeña se hizo un análisis histológico que confirmó dicha hipótesis. Una nueva prueba de NGS realizada en el tejido tumoral mostró la persistencia de las mutaciones EGFR y TP53 [R213] y la aparición de la alteración RB1 [Y709C]. Posteriormente recibió carboplatino/etopósido y osimertinib durante 3 meses sin mayor éxito por el deterioro neurológico progresivo debido a una mayor afectación meníngea. La paciente falleció en enero de 2020, tras 12.5 años de SG y 10 líneas de tratamiento sistémico. En la Figura 3 se muestra el cronograma y resumen gráfico del caso, incluidas las intervenciones diagnósticas y terapéuticas.

Referencias:

1. Gómez XE, Soto A, Gómez MA. Survival and prognostic factors in non-small cell lung cancer patients with mutation of the EGFR gene treated with tyrosine kinase inhibitors in a peruvian hospital. Am J Cancer Res. 2019;9(5):1009–16.
2. Barta JA, Powell CA, Wisnivesky JP. Global Epidemiology of Lung Cancer. Ann Glob Health. 2019;85(1):8. doi: 10.5334/aogh.2419.
3. Ferlay J, Ervik M, Lam F y cols. Global Cancer Observatory: Cancer Today, [Internet]. Lyon, Francia: International Agency for Research on Cancer; [citado 10 sep 2020]. Disponible en: https://gco.iarc.fr/today
4. Duma N, Santana-Davila R, Molina JR. Non–Small Cell Lung Cancer: Epidemiology, Screening, Diagnosis, and Treatment. Mayo Clin Proc. 2019;94(8):1623-1640. doi: 10.1016/j.mayocp.2019.01.013.
5. Shah R, Lester JF. Tyrosine Kinase Inhibitors for the Treatment of EGFR Mutation-Positive Non–Small-Cell Lung Cancer: A Clash of the Generations. Clin Lung Cancer. 2020;21(3):e216-e228. doi: 10.1016/j.cllc.2019.12.003.
6. Mok TS, Wu Y-L, Ahn M-J y cols. Osimertinib or Platinum–Pemetrexed in EGFR T790M – Positive Lung Cancer. N Engl J Med. 2017;376(7):629-640. doi: 10.1056/NEJMoa1612674.
7. Soria J-C, Ohe Y, Vansteenkiste J y cols. Osimertinib in Untreated EGFR -Mutated Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2018;378(2):113-125. doi: 10.1056/NEJMoa1713137.
8. Lin JJ, Cardarella S, Lydon CA y cols. Five-Year Survival in EGFR -Mutant Metastatic Lung Adenocarcinoma Treated with EGFR-TKIs. J Thorac Oncol. 2016;11(4):556-65. doi: 10.1016/j.jtho.2015.12.103.
9. Girard N. Optimizing outcomes and treatment sequences in EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer: recent updates. Future Oncol. 2019;15(25):2983-2997. doi: 10.2217/fon-2019-0400.
10.  Ordóñez-Reyes C, Ruiz-Patiño A, Arrieta O, Zatarain-Barrón L, Rojas L, Recondo G, Ricaurte L, Cardona AF; on behalf of Latin American Consortium for the Investigation of Lung Cancer (CLICaP). Precision oncology in EGFR positive non-small cell lung cancer: breaking the 10-year barrier—a case report. Precis Cancer Med 2021.

Andrés F. Cardona [1-3]

1 Dirección de Investigación y Educación, Centro de Tratamiento e Investigación sobre cáncer Luis Carlos Sarmiento Angulo (CTIC), Bogotá, Colombia.
2 Fundación para la Investigación Clínica y Molecular Aplicada del Cáncer – FICMAC, Bogotá, Colombia.
3 Grupo de Investigación de Oncología Molecular y Sistemas Biológicos en Cáncer (Fox-G), Universidad El Bosque, Bogotá, Colombia.

*Correspondencia: Andrés F. Cardona, MD MSc PhD MBA.
Dirección de Investigación y Educación, Centro de Tratamiento e Investigación sobre cáncer Luis Carlos Sarmiento Angulo (CTIC), Bogotá, Colombia.
Dirección: Calle 168 # 14, 110221
Tel: +57 6190052
e-mail: [email protected]

Gracias al apoyo educativo de Boehringer Ingelheim Colombia.

SC-CO-00777

Todos los comentarios emitidos por los participantes son a título personal y no reflejan la opinión de ScienceLink u otros. Se deberá revisar las indicaciones aprobadas en el país para cada uno de los tratamientos y medicamentos comentados. Las opiniones vertidas en este material son responsabilidad de los participantes o entrevistados, ScienceLink las ha incluido con fines educativos. Este material está dirigido a profesionales de la salud colombianos exclusivamente.