Inmunoterapia, ¿pedir lo imposible?

El jueves 6 de mayo de 1954, el joven Roger Gilbert Bannister inició una de las carreras más importantes en la historia del atletismo, el objetivo: recorrer una milla (1,609 metros) en menos de 4 minutos. Bajar de los cuatro minutos se consideraba por casi todos los “expertos” como algo humanamente imposible, simplemente el cuerpo humano no podría jamás realizar una hazaña de esa magnitud. Sin el apoyo económico, la tecnología y la preparación con la que contamos hoy día, Bannister arrancó en la pista de ceniza de Oxford apoyado por dos corredores guías que se alternaron al frente para marcar el paso mientras cientos de personas observaban. Durante los primeros metros, Bannister le pedía al guía Chris Brasher acelerar el paso, Brasher decidió no modificar el ritmo y continuó con la misma velocidad, entendía perfectamente que un error de cálculo, por más pequeño que fuera, haría fracasar el intento. Faltando 300 metros, el último de los guías se retiró, Bannister aceleró el paso “quemando toda reserva energética disponible” para finalmente cruzar la meta al borde del colapso y prácticamente desfondado. Los minutos de espera para conocer el resultado oficial fueron asfixiantes, cuando el sonido local dio el resultado, solo se pudo escuchar el número “tres”, el éxtasis contenido por la espera fue sustituido por la algarabía que impidió escuchar el megáfono (difícil para nosotros en estos tiempos, donde la capacidad de asombro se perdió, entender cómo los asistentes entre lágrimas y felicidad vieron a un hombre hacer posible lo que se consideraba imposible). El registro final fue de tres minutos, cincuenta y nueve segundos con cuarenta centésimas (03:59:40), para Bannister toda la gloria, para nosotros, la victoria de la raza humana sobre lo imposible.

Muchos de los pacientes con un cáncer potencialmente curable (y no curable) son sometidos a intensos tratamientos, como son la cirugía, radioterapia y terapia sistémica, entre otros. Estos tratamientos son agresivos y afectan claramente la calidad de vida de todos. No es de extrañar que al final de un tratamiento y erradicación del cáncer los pacientes sientan que fueron costosas y difíciles batallas que culminaron con una grandiosa victoria personal; para los familiares es una hazaña y para los médicos se trata de una victoria del paciente gracias al avance de la ciencia. Lamentablemente este escenario no siempre será posible, y si bien los adelantos en los últimos tiempos son espectaculares, los términos como tratamiento estándar, mejor opción, incremento de supervivencia global o aplanamiento de la curva, entre otros, no son sinónimo de curación.

La introducción de la inmunoterapia representa un avance sin precedentes en la medicina y actualmente es el estándar de tratamiento en un gran número de neoplasias. Muchos de nosotros tenemos pacientes que recibieron tratamiento con inmunoterapia hace 5, 7 o más años logrando una excelente respuesta y están vivos al día de hoy. ¿Esto significa que la inmunoterapia nos coloca en la antesala de la curación de la mayoría de los pacientes con un cáncer avanzado? ¿O quizás podemos hacer posible lo imposible?

A una década de la aprobación de ipilimumab en el tratamiento del melanoma avanzado por la FDA, veamos algunos de los resultados a lo largo de los últimos años. No se trata de ver su ventaja contra su comparador, es obvio que la inmunoterapia es mejor que lo que teníamos antes, que impacta en la supervivencia global y es un estándar de tratamiento en muchas situaciones, pero eso no es lo que quiero evaluar, lo que me gustaría ver es un objetivo más alto, un objetivo que podría ser considerado imposible de conseguir, es decir, la curación del cáncer avanzado. Sabemos que el cáncer es una enfermedad heterogénea con múltiples factores pronósticos y predictivos, por lo que pensar que una modalidad de tratamiento podría ser evaluada en todos los tipos de cáncer no parece ser muy racional; sin embargo, pensemos que solamente uno de los agentes anti-PD1 tiene más de 30 indicaciones aprobadas por la FDA*, esto nos debería sugerir que la eficacia de esta nueva modalidad de tratamiento tiene un amplio rango de eficacia a través de múltiples neoplasias. Imposible incluir todos los estudios de inmunoterapia, así que me permito solo enumerar algunos de los ensayos clínicos más importantes disponibles al 2021. Dejemos de lado por un momento el costo-beneficio de un tratamiento, pasemos por alto los costos y reflexionemos acerca de lo que podría pensar o sentir un paciente, un familiar, un amigo o un médico no oncólogo al escuchar los potenciales beneficios de un tratamiento con inmunoterapia. Algunos nos podrán parecer extraordinarios y otros todo lo contrario, veamos qué “tan cerca” estamos del albor, dejemos que la frialdad de los números hable y que cada quién saque sus propias conclusiones.

• CHECKMATE 227: Anti-PD1 más anti-CTLA en cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado. Mediana de supervivencia global de 19.4 meses (PD-L1 >1%). A 4 años, el 71% de los pacientes había fallecido. [1]
• KEYNOTE-189: Quimioterapia más anti-PD1 en cáncer de pulmón de células no pequeñas no escamoso avanzado. Mediana de supervivencia global de 22 meses. A 2 años, el 55% de los pacientes había fallecido. [2]
• CASPIAN: Quimioterapia más anti-PD-L1 en cáncer de pulmón de células pequeñas, enfermedad extensa. Mediana de supervivencia global de 12.9 meses. A 36 meses, el 82% de los pacientes había fallecido. [3]
• KEYNOTE-355: Quimioterapia más anti-PD1 en cáncer de mama triple negativo avanzado, población CPS >10%. Mediana de supervivencia global de 23 meses. A 24 meses, el 52% de los pacientes había fallecido. [4]
• KEYNOTE-826: Quimioterapia + anti-VEGF más anti-PD1 en cáncer cuello uterino avanzado. Mediana de supervivencia global de 24 meses. A 24 meses, el 50.4 % de los pacientes había fallecido. [5]
• CLEAR: Inhibidor de múltiples cinasas más anti-PD1 en cáncer renal avanzado, supervivencia libre de progresión de 23.9 meses. Cerca del 80% de los pacientes estaban vivos a 2 años. [6]
• CHECKMATE 21: Anti-PD1 más anti-CTLA4 en cáncer renal avanzado. Mediana supervivencia global de 55.7 meses. A 5 años, el 52% de los pacientes había fallecido. [7]
• IMPOWER 133: Quimioterapia más anti-PDL1 en cáncer de pulmón de células pequeñas, enfermedad extensa. Mediana de supervivencia global de 12.3 meses. A 18 meses, el 66% de los pacientes había fallecido. [8]
• CHECKMATE 649: Quimioterapia más anti-PD1 en adenocarcinoma gástrico, de la unión GE o de esófago avanzado. Mediana supervivencia global de 14.4 meses. En espera de actualización, se estima que cerca del 70% estará muerto a 2 años. [9]
• KEYNOTE-048: Quimioterapia más anti-PD1 en cáncer escamoso de cabeza y cuello avanzado. Mediana de supervivencia global de 14.7 meses (CPS >20). A 24 meses, el 65% de los pacientes había fallecido. [10]
• CHECKMATE 067: Anti-PD1 más anti-CTLA4 en melanoma avanzado. Mediana supervivencia global de 71 meses. A 6.5 años, el 51% de los pacientes había fallecido. [11]

En 20 años, cuando un estudiante nos pregunte acerca de los inicios de la inmunoterapia, ¿qué diremos? Que presenciamos el inicio de una revolución terapéutica o que estuvimos presentes cuando el reloj marcó menos de 4 minutos.

* https://www.drugs.com/history/keytruda.html [acceso: diciembre 2021].

Referencias:

1. Paz-Ares LG y cols. Nivolumab (NIVO) plus ipilimumab (IPI) versus chemotherapy (chemo) as first-line (1L) treatment for advanced non-small cell lung cancer (NSCLC): 4-year update from CheckMate 227. ASCO 2021.
2. Rodríguez-Abreu D y cols. Pemetrexed plus platinum with or without pembrolizumab in patients with previously untreated metastatic nonsquamous NSCLC: protocol-specified final analysis from KEYNOTE-189. Ann Oncol 2021;32(7):881-895.
3. Paz-Ares LG y cols. LBA61 – Durvalumab ± tremelimumab + platinum-etoposide in first-line extensive-stage SCLC (ES-SCLC): 3-year overall survival update from the phase III CASPIAN study. ESMO 2021.
4. Cortés J y cols. KEYNOTE-355: Final results from a randomized, double-blind phase 3 study of first-line pembrolizumab + chemotherapy vs placebo + chemotherapy for metastatic TNBC. ESMO Congress 2021, LBA16.
5. Colombo N y cols. LBA2_PR – Pembrolizumab plus chemotherapy versus placebo plus chemotherapy for persistent, recurrent, or metastatic cervical cancer: Randomized, double-blind, phase III KEYNOTE-826 study. ESMO 2021.
6. Motzer R y cols. Lenvatinib plus Pembrolizumab or Everolimus for Advanced Renal Cell Carcinoma. N Engl J Med 2021; 384:1289-1300.
7. Motzer RE y cols. 661P – Conditional survival and 5-year follow-up in CheckMate 214: First-line nivolumab + ipilimumab (N+I) versus sunitinib (S) in advanced renal cell carcinoma (aRCC). ESMO 2021.
8. Stephen VL y cols. Updated Overall Survival and PD-L1 Subgroup Analysis of Patients With Extensive-Stage Small-Cell Lung Cancer Treated With Atezolizumab, Carboplatin, and Etoposide (IMpower133). J Clin Oncol 2021;39(6):619-630.
9. Janjigian YJ y cols. First-line nivolumab plus chemotherapy versus chemotherapy alone for advanced gastric, gastrooesophageal junction, and oesophageal adenocarcinoma (CheckMate 649): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet 2021;398:27-40.
10.  Burtness B y cols. Pembrolizumab alone or with chemotherapy versus cetuximab with chemotherapy for recurrent or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck (KEYNOTE-048): a randomised, open-label, phase 3 study. Lancet 2019;394:1915-1928.
11.  Wolchok JD y cols. CheckMate 067: 6.5-year outcomes in patients (pts) with advanced melanoma. ASCO 2021.

Dr. Fernando Aldaco Sarvide
Oncólogo Médico
Ciudad de México, México