Revisión y opinión de expertos sobre el uso de SERDs orales en pacientes con ca. de mama RH+

Se presentó dentro del congreso de la Sociedad Europea de Oncología Médica (ESMO) en París, el 12 de septiembre de 2022, una extensa revisión y opinión de los expertos en el uso oral de Reguladores a la Baja Selectivos del Receptor de estrógenos (SERDs, por sus siglas en inglés) en pacientes con cáncer de mama receptores hormonales positivos (RH+).

Empezando con que el 67% de los oncólogos presentes en la sesión consideran que se requieren mejoras en la eficacia del tratamiento de las pacientes con cáncer de mama RH+, y en especial en aquellas con resistencia al tratamiento endocrino, es importante entender el problema que enfrentan estas pacientes. Más del 30% de las pacientes con enfermedad localizada al diagnóstico presentarán recurrencia de la enfermedad a pesar del tratamiento estándar y 20 a 40% de las pacientes desarrollarán mutaciones en el receptor de estrógenos 1 (ESR1) en algún momento del desarrollo de la enfermedad [1-4]. Además, el uso de inhibidores de ciclinas en primera línea o incluso adyuvante hace que el tratamiento subsecuente con SERDs sea menos efectivo ante la resistencia al tratamiento endocrino.

Buscando vencer la resistencia endocrina dada por mutaciones en ESR1 y vías independientes a este, se están desarrollando SERDs de nueva generación, los cuales muestran mejor afinidad por el ESR1 y resultados importantes en ensayos clínicos fase II y III en el terreno neoadyuvante, adyuvante y recurrente/metastásico. Los SERDs orales giredestrant, amcenestrant y elacestrant se están evaluando en pacientes con cáncer de mama RH+ HER2 negativo recurrente o metastásico y progresión a 1 o más líneas de tratamiento en los estudios acelERA BC (fase II), AMEERA-3 (fase II) y EMERALD (fase III), respectivamente [5-7]. Actualmente el estudio EMERALD logró su objetivo primario de supervivencia libre de progresión en la población a tratar, con una diferencia de 0.9 meses en la mediana de supervivencia de los grupos experimental y control para una reducción del riesgo de progresión del 30% (HR 0.70, IC 95% 0.55 – 0.88, p= 0.0018). En el subgrupo de pacientes con ESR1 mutado el beneficio es mayor, evidenciado por los resultados del objetivo secundario en los tres estudios con reducciones en el riesgo de progresión del 40%, 10% y 45% para giredestrant, amcenestrant y elacestrant, respectivamente. Estos resultados son explicados por efecto en las vías independientes del receptor de estrógenos que los SERDs de nueva generación sí bloquean, mientras que el tratamiento estándar no. Las tasas de respuesta objetiva también fueron mayores con los nuevos SERDs, principalmente con giredestrant, de hasta el 12.6%. Aún están inmaduros los datos para supervivencia global.

Los efectos secundarios de los SERDs de nueva generación fueron en general bien tolerados y seguros. Eventos adversos grado 3 y 4 se presentaron en menos del 15% de los casos, muy similar a lo observado en los brazos control. Los principales efectos secundarios fueron alteraciones en las pruebas de función hepática, fatiga, artralgias y náusea, esta última principalmente importante en las pacientes tratadas con elacestrant.

Se están corriendo múltiples estudios fase III evaluando a los SERDs de nueva generación en combinación con inhibidores de ciclinas en la primera línea de tratamiento del cáncer de mama RH+ HER2 negativo metastásico. El estudio persevERA BC está evaluando giredestrant en combinación con palbociclib, mientras que los estudios SERENA 4 y 6 abordan la combinación de camizestrant con palbociclib o abemaciclib, respectivamente [8-10]. Estos estudios fase III se encuentran en la fase de reclutamiento y tendremos que esperar los resultados para colocar en primera línea de tratamiento los SERDs de nueva generación. Algo llamativo es que el estudio fase III AMEERA con amcenestrant en primera línea fue descontinuado por no alcanzar su objetivo primario preespecificado en el análisis interino [11].

Es importante resaltar el papel que las pruebas moleculares tienen para el abordaje de las pacientes con cáncer de mama RH+. La determinación de mutación de ESR1 usando DNA tumoral circulante (ctDNA) forma parte de diversos ensayos clínicos de diseño adaptativo para determinar el mejor tratamiento para estas pacientes [12]. También será interesante ver cómo se acomodan los SERDs de nueva generación con nuevas opciones de tratamiento, como es trastuzumab deruxtecan en pacientes con baja expresión de HER2 y sacituzumab govitecán, que también han mostrado beneficio en cáncer de mama RH+ [13-14].

En resumen, los SERDs de nueva generación prometen ser una nueva opción de tratamiento para las pacientes con cáncer de mama RH+ HER2 negativo metastásico, con la ventaja de una forma de administración oral y un buen perfil de toxicidad y seguridad. El cómo se integren al arsenal terapéutico que tenemos dependerá de los resultados de los ensayos clínicos que se están conduciendo y las características específicas de nuestra paciente.

Referencias:

1. Pan H, Gray R, Braybrooke J, Davies C, Taylor C, Mcgale P, et al. 20-Year Risks of Breast-Cancer Recurrence after Stopping Endocrine Therapy at 5 Years. New England Journal of Medicine. New England Journal of Medicine; 2017;377(19):1836–46.
2. Yu NY, Iftimi A, Yau C, Tobin NP, Van ’T Veer L, Hoadley KA, et al. Assessment of Long-term Distant Recurrence-Free Survival Associated With Tamoxifen Therapy in Postmenopausal Patients With Luminal A or Luminal B Breast Cancer. JAMA Oncology. JAMA Oncology; 2019;5(9):1304.
3. Oesterreich S, Davidson NE. The search for ESR1 mutations in breast cancer. Nature Genetics [Internet]. Nature Genetics; 2013;45(12):1415–6. Available from: https://dx.doi.org/10.1038/ng.2831
4. Chandarlapaty S, Chen D, He W, Sung P, Samoila A, You D, et al. Prevalence of ESR1 Mutations in Cell-Free DNA and Outcomes in Metastatic Breast Cancer. JAMA Oncology [Internet]. JAMA Oncology; 2016;2(10):1310. Available from: https://dx.doi.org/10.1001/jamaoncol.2016.1279
5. Jiménez, M., Lim, E., Chavez, M., Bardia, A. et al. (2020). A Study Evaluating the Efficacy and Safety of Giredestrant Compared With Physician’s Choice of Endocrine Monotherapy in Participants With Previously Treated Estrogen Receptor-Positive, HER2-Negative Locally Advanced or Metastatic Breast Cancer (acelERA Breast Cancer). Recuperado de: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04576455?term=Giredestrant&draw=2&rank=5
6. Tolaney, S.M., Chan, A., Petrakova, K., Delaloge, S., Campone, M. et al. (2019). Phase 2 Study of Amcenestrant (SAR439859) Versus Physician’s Choice in Locally Advanced or Metastatic ER-positive Breast Cancer (AMEERA-3). Recuperado de: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04059484?term=AMEERA&draw=2&rank=5
7. Bidard, F.C., Kaklamani, V.G, Neven, P., Streich, G. et al. Phase 3 Trial of Elacestrant vs. Standard of Care for the Treatment of Patients With ER+/HER2- Advanced Breast Cancer (EMERALD). Recuperado de: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03778931?term=Elacestrant&draw=2
8. Turner, N.C., Jhaveri, K.L., Bardia, A., Niikura, N., Dieras, V., A Study Evaluating the Efficacy and Safety of Giredestrant Combined With Palbociclib Compared With Letrozole Combined With Palbociclib in Participants With Estrogen Receptor-Positive, HER2-Negative Locally Advanced or Metastatic Breast Cancer (persevERA Breast Cancer). Recuperado de: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04546009?term=Giredestrant&draw=2&rank=7
9. Im, S., Hamilton, EP., Llombart, A., Baird, R.D., Ettl, J. et al. (2021). A Comparative Study of AZD9833 Plus Palbociclib Versus Anastrozole Plus Palbociclib in Patients With ER-Positive HER2 Negative Breast Cancer Who Have Not Received Any Systemic Treatment for Advanced Disease. (SERENA-4). Recuperado de: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04711252?term=SERENA+4&draw=2&rank=1
10. Bidard, F.C., Kalinsky, K., Cristofanilli, M., Bianchini, G., Chia,S. et al. (2021). Phase III Study to Assess AZD9833+ CDK4/6 Inhibitor in HR+/HER2-MBC With Detectable ESR1m Before Progression (SERENA-6) (SERENA-6). Recuperado de: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04964934?term=SERENA+4&draw=2&rank=2
11. Bardia, A., Cortes, J., Hurvitz, S. A., Delaloge, S., Iwata, H. et al. (2022). Amcenestrant (SAR439859) Plus Palbociclib as First Line Therapy for Patients With ER (+) HER2(-) Advanced Breast Cancer (AMEERA-5). Recuperado de: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04478266?term=AMEERA&draw=4&rank=3
12. Brett JO, Spring LM, Bardia A, Wander SA. ESR1 mutation as an emerging clinical biomarker in metastatic hormone receptor-positive breast cancer. Breast Cancer Research. Breast Cancer Research; 2021;23(1).
13. Modi S, Jacot W, Yamashita T, Sohn J, Vidal M, Tokunaga E, et al. Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Low Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2022;387(1):9-20.
14. Rugo HS, Bardia A, Tolaney SM, Arteaga C, Cortes J, Sohn J, et al.. TROPiCS-02: A Phase III study investigating sacituzumab govitecan in the treatment of HR+/HER2- metastatic breast cancer. Future Oncology. Future Oncology; 2020;16(12):705–15.

Dr. Eduardo Cárdenas Cárdenas
Oncólogo Médico
Ciudad de México, México

 

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