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Pulmón y tumores torácicos

Nuevas terapias en CPCNP ALK+ y secuencia de tratamiento

Abril 12, 2019

Dr. Andrés Felipe Cardona Zorrilla

Oncólogo Médico

Clínica del Country

Bogotá, Colombia

Este año estamos cumpliendo una década de historia para las translocaciones de ALK después de su tipificación a partir de los estudios primarios del doctor Soda, y eso para nosotros ha sido una apertura de concepto muy radical. Desde ese momento primario en que encontramos que esa translocación que se da especialmente con el gen ML4 hace que se favorezca la progresión de un tipo muy particular de cáncer de pulmón, de esa población que está alrededor de un 4.6 a un 8 o 10% dependiendo la latitud donde nos encontremos, hemos tenido una vertiginosa producción de información que ha terminado finalmente en la generación de múltiples medicamentos. En esta instancia estamos en la cuarta generación en la actualidad, los medicamentos de tercera generación ya están en evolutivo y los de cuarta generación están introduciéndose en la primera instancia de desarrollo a partir de estudios preclínicos y de fase uno.

En este último año y medio o dos años hemos tenido adicionalmente el reporte de varios experimentos clínicos de orden mundial que han permitido solidificar la presencia de los inhibidores de segunda generación, en esa primera línea de intervención para modificar el curso de la enfermedad. Lo que hemos aprendido de ello es que el uso, especialmente del alectinib y recientemente del brigatinib, modifica en una forma muy sustancial el curso de la patología, particularmente a nivel del sistema nervioso central. Cabe recordar que cerca de un 40% de los pacientes con alteración en gen ALK presentan metástasis cerebrales o progresión leptomeníngea a lo largo de la progresión de la patología y que ese porcentaje no suele ser despreciable y más o menos está alrededor de un 25 por 100 desde el principio del diagnóstico donde tenemos infiltración en el sistema nervioso igual.

Por este orden, los medicamentos que tienen mayor penetración al sistema nervioso central o que son más funcionales en este órgano permiten modificar el curso de la enfermedad a nivel órgano específico, pero también nos permiten evitar que los pacientes tengan progresiones en el sistema nervioso central o que se prolongue ese periodo de progresión.

Uno de los eventos más llamativos fue conocer que los pacientes que reciben crizotinib en primera línea y que previamente lo hacían en segunda línea después de la quimioterapia, tienen una menor capacidad de controlar la enfermedad cerebral por bombas de flujo que alteran la cantidad de medicamento que se encuentra a nivel de líquido cefalorraquídeo y disponible dentro del tejido cerebral. Esa biodisponibilidad del medicamento, al ser menor, limita la capacidad de control de la patología, y con los nuevos medicamentos, particularmente con el alectinib, tenemos una transformación biológica muy significativa que disminuye la alteración a nivel cerebral en un porcentaje muy elevado (por encima del 75%) y que adicionalmente modifica el tiempo de control de la enfermedad para quienes ya tienen metástasis cerebrales en un porcentaje mucho mayor que el que teníamos antes (casi un 65% por encima de ello), y en quienes no tienen enfermedad cerebral aumenta el periodo libre de progresión de la patología a nivel del sistema nervioso central casi en cuatro veces más de lo que teníamos previamente con crizotinib, pasando de un periodo muy corto, que oscilaba de forma regular entre los 5 y 7 meses, a un periodo tan extenso como más de 25 meses.

Esta transformación, sin lugar a dudas, ha hecho que la primera instancia por control de la enfermedad tanto en supervivencia libre de progresión como en supervivencia global estimada sea para nosotros hoy en día el alectinib y posiblemente una segunda instancia óptima para los pacientes que inician con alectinib sea el uso del brigatinib. ¿Por qué es importante considerar el brigatinib en una segunda línea? Porque la gran mayoría de los pacientes que reciben alectinib en primera línea tienen un formato de progresión por mutaciones de resistencia que es completamente diferente a lo que teníamos previamente en el panorama de la distribución de los pacientes que recibían crizotinib. Esa resistencia está más o menos entre el 35 y 45% a expensas de una mutación, que es la G12012-R, esa mutación se inhibe con el brigatinib y lo mismo con el lorlatinib, lo que pasa es que el lorlatinib todavía no lo tenemos disponible. Pero es una muy buena instancia para control de la enfermedad y para tratar de llevar esa supervivencia global por encima de los cinco años, que es perfectamente posible en la actualidad, sería utilizar primero el alectinib y en segunda instancia el brigatinib.

La otra cosa que hemos aprendido alrededor de los estudios de primera línea, particularmente del ALEX y del ALESIA, en este nuevo periodo temporal de tratamiento para los pacientes ALK es la importancia de realizar rebiopsias. Esas rebiopsias al momento de la progresión pueden ser de tejido tumoral o pueden ser biopsias líquidas utilizando NGS, que nos permite una especie de oncograma, como si tuviéramos un antibiograma pero específicamente para la patología, y así poder tipificar cuáles son las mutaciones de resistencia que se están presentando. Esa dependencia de cada una de las mutaciones nos permite una selección óptima de los medicamentos en secuencia, ya sea a expensas del lorlatinib, del brigatinib o incluso del crizotinib, para una de las mutaciones específicas que responde al inhibidor de primera generación.

Esto es una apertura de concepto evidente, es una transformación en el conocimiento en el ámbito de lo que sabemos de los pacientes ALK y sin lugar a dudas ha transformado toda la secuencia vital de este segmento etario. Si estamos hablando de unos 25 a 30 mil pacientes nuevos por año, es un segmento muy importante. Hay que recordar que hace una década antes de que supiéramos que ALK existía, estos pacientes vivían en promedio alrededor de entre 8 y 14 meses; hoy en día, la mediana de supervivencia global de un paciente ALK tratado con al menos dos inhibidores de tirosin quinasa en secuencia, puede estar por encima de los 45 a 50 meses. Y los pacientes bajo el mejor de los escenarios que tienen oportunidad de exponerse al menos a tres de los medicamentos que tenemos en la actualidad, los que ya mencionamos previamente, pueden incluso alcanzar medianas de supervivencia global que están por encima de los 80 meses, que es algo que históricamente jamás habíamos tenido en pacientes con cáncer de pulmón metastásico.

Esa es una transformación vital, sin lugar a dudas, y es algo que ha modificado el precepto de una nueva enfermedad biológicamente crónica que es perfectamente modulable excluyendo, al menos de forma parcial, el uso de los citostáticos que antiguamente teníamos.

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