La Dra. Lucrecia Yáñez, hematóloga del Hospital Universitario Marqués de Valdecilla en Santander, España, expone los beneficios clínicos del esquema ibrutinib + venetoclax en pacientes con LLC.

La experta comenta lo siguiente:

Este esquema terapéutico ha sido estudiado tanto en pacientes jóvenes como en aquellos de alto riesgo en el ensayo CAPTIVATE de duración fija, y en el ensayo fase III GLOW, que evaluó 15 ciclos de tratamiento en pacientes con comorbilidades o mayores de 65 años. Además, existe otra estrategia para emplear la combinación de ibrutinib/venetoclax basada en la monitorización de la enfermedad mínima residual, cuyos datos provienen del ensayo clínico FLAIR. ¹

La combinación de ibrutinib/venetoclax tiene como ventaja ser un tratamiento de duración limitada, con un total de 15 ciclos. Durante los tres primeros se administra ibrutinib en monoterapia; a partir del cuarto ciclo se incorpora venetoclax mediante la fase de escalada gradual de dosis (ramp-up), y desde el quinto ciclo hasta completar los 15, ambos fármacos se administran en combinación con 400 mg de venetoclax. ^1-2

Una de las ventajas de este esquema es que se trata de un tratamiento completamente oral, lo que permite a los pacientes recibirlo en su domicilio en la mayoría de los casos. Al iniciar el ramp-up de venetoclax, es necesario evaluar el riesgo de síndrome de lisis tumoral; sin embargo, gracias a los tres ciclos iniciales de ibrutinib, dicho riesgo se reduce de forma significativa. De hecho, en los ensayos clínicos no se han reportado casos de este síndrome ni siquiera en los parámetros de laboratorio. ^1-2

Otro de los beneficios del esquema ibrutinib/venetoclax, demostrado en distintos ensayos clínicos especialmente en CAPTIVATE, es que al suspender el tratamiento no se generan mutaciones, ya que no se ejerce presión selectiva directa sobre BTK, PLC Gamma 2 ni BCL2. Esto permite la posibilidad de retratar a los pacientes. De hecho, en el estudio CAPTIVATE con duración finita y un seguimiento cercano a 7 años, se ha observado que alrededor de 30-35 pacientes requirieron nuevamente tratamiento, de los cuales dos tercios recibieron ibrutinib en monoterapia y un tercio la combinación de ibrutinib con venetoclax.¹

Lo mostrado en este ensayo clínico, presentado recientemente, es que los pacientes pueden ser rescatados nuevamente con ambos esquemas, ya sea con ibrutinib en monoterapia o con la combinación ibrutinib/venetoclax, logrando en esta última incluso que un porcentaje de ellos alcance la remisión completa. ¹

Otro beneficio de la combinación ibrutinib/venetoclax es que al suspender el tratamiento, se consigue una supervivencia libre de tratamiento prolongada, especialmente en pacientes con cadena pesada mutada. En contraste, aunque el régimen de 15 ciclos también resulta eficaz en pacientes con cadena pesada no mutada, en este grupo la supervivencia libre de progresión es más corta en comparación con aquellos con cadena pesada mutada. ¹

En este contexto, los esquemas de tratamiento guiados por enfermedad mínima residual probablemente desempeñarán un papel clave en los próximos años. El ensayo FLAIR evalúa la suspensión de la combinación ibrutinib/venetoclax en pacientes que alcanzan remisión y negatividad de mínima residual. Con una mediana de 25 ciclos, los pacientes con cadena pesada no mutada lograron una supervivencia libre de progresión superior al 95% a más de 45 meses, lo que indica que prolongar la duración de la combinación I+V puede resultar especialmente beneficioso en este subgrupo. ²

En conclusión, la combinación de ibrutinib/venetoclax aporta claras ventajas: permite la discontinuación del tratamiento, ofrece un esquema oral y sencillo para los pacientes, y nos plantea la necesidad de identificar qué perfiles se benefician más de un abordaje de duración fija de 15 ciclos, y cuáles (como los pacientes con cadena pesada no mutada) podrían obtener un mayor beneficio al prolongar la combinación hasta 25 ciclos.^1-2

 Referencias:

1.Imbruvica® Tableta_IPPA-CCDS Mayo 2022.

2. Munir, T., Girvan, S., Cairns, D. A., Bloor, A., Allsup, D., Varghese, A. M., Gohil, S., Paneesha, S., Pettitt, A., Eyre, T., Fox, C. P., Forconi, F., Balotis, C., Pemberton, N., Sheehy, O., Gribben, J., Elmusharaf, N., Gatto, S., Preston, G., … Hillmen, P. (2025). Measurable residual disease–guided therapy for chronic lymphocytic leukemia. The New England Journal of Medicine. Advance online publication. DOI: 10.1056/NEJMoa2504341.

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