En pacientes con cáncer gástrico avanzado o metastásico HER2-negativo y tumores positivos para Claudina 18.2 (CLDN 18.2), añadir zolbetuximab a la quimioterapia en primera línea mejora significativamente la supervivencia global, consolidando a CLDN 18.2 como un nuevo biomarcador y blanco terapéutico para la medicina personalizada

La Dra. Mónica Meneses, oncóloga médica adscrita al Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador Zubirán en la Ciudad de México, aborda el papel del bloqueo dirigido de CLDN 18.2 como una estrategia innovadora de primera línea en pacientes con cáncer gástrico avanzado HER2-negativo, a partir de la evidencia de los estudios fase III SPOTLIGHT y GLOW.

La experta comenta lo siguiente:

La CLDN 18.2 es una proteína de unión estrecha que normalmente se expresa en la mucosa gástrica, pero que se mantiene en la mayoría de los adenocarcinomas gástricos y de la unión gastroesofágica. Durante la transformación maligna, la pérdida de polaridad celular expone esta proteína en la superficie tumoral, haciéndola accesible a terapias dirigidas. [1,2]

En términos de prevalencia, aproximadamente el 38% de los pacientes presentan tumores CLDN 18.2 positivos bajo el criterio del ≥75% de células con tinción membranaria moderada a intensa, lo que representa una población clínicamente relevante para tratamiento dirigido. [1,2]

Zolbetuximab es un anticuerpo monoclonal IgG1, primero en su clase, dirigido contra CLDN 18.2. Al unirse a esta proteína, induce muerte celular tumoral mediante citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos y citotoxicidad mediada por complemento. Este mecanismo convierte a CLDN 18.2 en una diana terapéutica efectiva, abriendo una nueva vía de tratamiento en cáncer gástrico avanzado o metastásico. [1,2]

La evidencia clínica más robusta proviene de los estudios fase III SPOTLIGHT y GLOW:

• En el análisis final de SPOTLIGHT, la adición de zolbetuximab a mFOLFOX6 mejoró significativamente el riesgo de progresión o muerte y redujo en un 22% el riesgo de muerte. [1,3]
• El estudio GLOW confirmó los hallazgos de zolbetuximab en combinación con CAPOX, mostrando una mediana de supervivencia global de 14.3 meses frente a 12.2, con una reducción del riesgo de muerte del 24%. [2]

Además, el análisis combinado de ambos estudios mostró una mediana de supervivencia global de 16.4 meses frente a 13.7 con un hazard ratio de 0.77. [4] Estos resultados validan de manera consistente a CLDN 18.2 como un nuevo blanco terapéutico en primera línea.

En conclusión, el bloqueo dirigido de CLDN 18.2 permite identificar y tratar a una proporción significativa de pacientes con cáncer gástrico HER2-negativo. Zolbetuximab ha demostrado beneficios consistentes en supervivencia global en estudios fase III, posicionándose como una estrategia innovadora en primera línea. Estamos entrando en una nueva etapa de medicina personalizada en cáncer gástrico. [1-4]

Referencias:

1. Shitara, K., Lordick, F., Bang, Y. J., Enzinger, P., Ilson, D., Shah, M. A., et al. (2023). Zolbetuximab plus mFOLFOX6 in patients with CLDN18.2-positive, HER2-negative, untreated, locally advanced unresectable or metastatic gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma (SPOTLIGHT). The Lancet, 401(10389), 1655–1668.
2. Shah, M. A., Shitara, K., Ajani, J. A., Bang, Y. J., Enzinger, P., Ilson, D., et al. (2023). Zolbetuximab plus CAPOX in CLDN18.2-positive gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma: the randomized phase 3 GLOW trial. Nature Medicine, 29, 2133–2141.
3. Shitara, K., et al. (2023). Overall survival results from the phase 3 SPOTLIGHT trial evaluating zolbetuximab in first-line gastric cancer. The Lancet, 401, 1655–1668.
4. Shitara, K., et al. (2024). Zolbetuximab in gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma: pooled analysis of SPOTLIGHT and GLOW trials. New England Journal of Medicine.

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