En el carcinoma medular de tiroides, la identificación de variantes en RET, mediante evaluación germinal inicial y confirmación somática, cuando corresponda, es clave para diferenciar enfermedad hereditaria o tumoral, orientar el riesgo familiar y seleccionar a los pacientes que podrían beneficiarse de inhibidores específicos de RET, como selpercatinib

El Dr. Alejandro Ruiz, genetista clínico del Centro de Tratamiento e Investigación sobre el Cáncer “Luis Carlos Sarmiento Angulo”, en Bogotá, Colombia, nos habla sobre el diagnóstico del cáncer de tiroides, las estrategias terapéuticas actuales y las herramientas moleculares disponibles.

El experto comenta lo siguiente:

El carcinoma medular de tiroides se ha clasificado tradicionalmente en dos grandes grupos: esporádico y familiar. Sin embargo, en el ámbito de la genética, el término “esporádico” ha caído progresivamente en desuso, ya que se refiere a aquellos casos que se presentan sin antecedentes familiares conocidos. En el caso familiar, como su nombre lo indica, se refiere a aquellos individuos o familias en los que existen otros casos de carcinoma medular de tiroides entre sus familiares, ya sea en padres, descendientes u otros integrantes de la familia. [1,2]

Es importante mencionar que la nueva clasificación propuesta para el carcinoma medular de tiroides distingue entre enfermedad hereditaria y somática. La forma hereditaria se caracteriza por la identificación de variantes patogénicas en el gen RET a nivel de la línea germinal, mientras que la forma somática corresponde a aquellos casos en los que dichas variantes se encuentran únicamente en el tumor y no están presentes en la línea germinal. [1-3]

El beneficio de los inhibidores de tirosina cinasa, considerados el tratamiento de elección cuando se identifican drivers específicos, cobra especial relevancia en el carcinoma medular de tiroides con mutaciones asociadas. Su indicación se establece cuando se identifica una variante germinal en pacientes con diagnóstico de síndrome de MEN2A, síndrome de MEN2B o carcinoma medular de tiroides familiar.[3-5]

En el caso de la enfermedad somática, cuando no se cuenta con un resultado positivo en el estudio germinal, es necesario realizar un análisis somático, es decir, directamente en el tejido tumoral del paciente, con el objetivo de identificar la presencia de estas variantes. [2-4]

Es importante señalar que no todos los carcinomas medulares de tiroides presentan variantes en el gen RET, por lo que su identificación resulta fundamental. Se ha descrito la participación de otros genes como drivers de la enfermedad; sin embargo, estos no confieren beneficio al tratamiento con inhibidores específicos de RET. Entre ellos se incluyen mutaciones en KRAS, NRAS o en genes relacionados con las subunidades de la succinato deshidrogenasa. [1,2,6]

Dentro del algoritmo de abordaje, todo paciente con carcinoma medular de tiroides debe someterse inicialmente a una evaluación germinal, con el fin de determinar si se trata de un carcinoma medular de tiroides familiar o de un caso de origen somático. [1-4]

Anteriormente, los estudios se realizaban principalmente mediante la búsqueda de mutaciones puntuales en dominios hotspot o en exones de relevancia clínica. Entre ellos destacan el exón 10, donde se encuentran mutaciones en los codones 608 a 614; el exón 11, particularmente en el codón 634; y el exón 16, donde se ubica la mutación en el codón 918, especialmente asociada con carcinomas medulares de tiroides vinculados al síndrome de MEN2B. [1,2]

Actualmente, se reconoce que esta aproximación inicial basada en la búsqueda dirigida de variantes no es la más adecuada. En estos pacientes, la prueba de elección es la secuenciación completa del gen RET. [2-4]

Si en el paciente se identifica una variante, es posible iniciar el tratamiento correspondiente y establecer estrategias de reducción de riesgo para otros miembros de la familia. En cambio, si el resultado germinal es negativo, se recomienda realizar la confirmación en tejido tumoral para determinar si se trata de un carcinoma medular de tiroides con mutación en RET. Esto permite maximizar el beneficio terapéutico y orientar el uso de inhibidores de tirosina cinasa específicos, como selpercatinib. [2-5]

Referencias:

1. Salvatore D, Santoro M, Schlumberger M. The importance of the RET gene in thyroid cancer and therapeutic implications. Nat Rev Endocrinol. 2021;17(5):296-306. doi: 10.1038/s41574-021-00470-9.

2. Elisei R, Romei C. Looking for RET alterations in thyroid cancer: clinical relevance, methodology and timing. Endocrine. 2023;81(2):206-215. doi: 10.1007/s12020-023-03368-w.

3. Newbold K, Cheng L. Targeting RET in medullary thyroid cancer. Endocr Relat Cancer. 2025;32(8):e240291. doi: 10.1530/ERC-24-0291.

4. LIBRETTO-001. Cáncer de tiroides papilar y medular; BRAF V600E, PCR, NGS y panel mixto. Material interno/no publicado.

5. Wirth LJ, Brose MS, Subbiah V, Worden F, Solomon B, Robinson B, et al. Durability of Response With Selpercatinib in Patients With RET-Activated Thyroid Cancer: Long-Term Safety and Efficacy From LIBRETTO-001. J Clin Oncol. 2024;42(27):3187-3195. doi: 10.1200/JCO.23.02503.

6. Prete A, Borges de Souza P, Censi S, Muzza M, Nucci N, Sponziello M. Update on Fundamental Mechanisms of Thyroid Cancer. Front Endocrinol (Lausanne). 2020;11:102. doi: 10.3389/fendo.2020.00102.

7. Zhang W, Lin S, Wang Z, Zhang W, Xing M. Coexisting RET/PTC and TERT Promoter Mutation Predict Poor Prognosis but Effective RET and MEK Targeting in Thyroid Cancer. J Clin Endocrinol Metab. 2024;109(12):3166-3175. doi: 10.1210/clinem/dgae327.