El Dr. Francesc Bosch, hematólogo, jefe de Servicio de Hematología del Hospital Vall d’Hebron, en Barcelona, España, nos habla de las resistencias a los tratamientos dirigidos con inhibidores de BTK.

El experto comenta lo siguiente:

Aproximadamente el 30 % de los pacientes tratados con inhibidores de la tirosina-quinasa de Bruton (BTK) interrumpen el tratamiento en algún momento de su evolución. Esta discontinuación se debe, de forma aproximada y equitativa, tanto a la aparición de efectos adversos como al desarrollo de resistencia al tratamiento.

Desde el punto de vista biológico, el principal mecanismo de resistencia es de naturaleza genética y está relacionado con la aparición de mutaciones en el sitio de unión del fármaco a la proteína diana. La mutación más frecuente es C481S, localizada en el gen de BTK, la cual confiere resistencia a todos los inhibidores covalentes de BTK. Otra mutación relevante es la de PLCG2, situada en un nivel más distal de la vía de señalización y con carácter activador; esta es menos frecuente y representa aproximadamente el 10 % de las mutaciones descritas.

Clínicamente, la aparición de estas mutaciones se manifiesta como progresión de la enfermedad durante el tratamiento con inhibidores de BTK. Esto puede evidenciarse mediante el aumento de linfocitos previamente controlados o la progresión de adenopatías que se encontraban en respuesta.

Ante esta situación, surgen interrogantes sobre la utilidad del estudio mutacional. En la práctica clínica actual, el análisis de mutaciones realizado en sangre periférica aporta un valor limitado en pacientes con progresión bajo inhibidores de BTK. En estos casos, la conducta terapéutica no depende del resultado molecular, ya que la resistencia clínica obliga a un cambio de estrategia terapéutica, ya sea modificando el fármaco o, preferentemente, el mecanismo de acción. Por este motivo, el estudio mutacional en este contexto no está recomendado de forma rutinaria y se considera aún de carácter experimental.

En cuanto al momento de aparición, estas mutaciones suelen detectarse tras aproximadamente tres años de tratamiento continuado con inhibidores de BTK.

Desde el punto de vista terapéutico, un paciente resistente a un inhibidor covalente de BTK lo será, en general, a todos los fármacos de esta clase. Por tanto, la estrategia recomendada consiste en cambiar a inhibidores no covalentes de BTK, que actúan mediante un mecanismo diferente, o bien modificar completamente el abordaje terapéutico utilizando inhibidores de BCL-2, como venetoclax, ya sea en monoterapia o en combinación.

En consecuencia, una vez establecida la resistencia, los inhibidores covalentes de BTK dejan de ser eficaces y deben suspenderse. A futuro, el perfil mutacional podría desempeñar un papel relevante en la selección del tratamiento más adecuado para cada paciente. De hecho, se han descrito mutaciones específicas, como L528W (observada, por ejemplo, durante el tratamiento con zanubrutinib), que confieren resistencia también a los inhibidores no covalentes de BTK. Este hallazgo refuerza la idea de que el análisis molecular tendrá un impacto clínico significativo en el futuro. No obstante, en el contexto actual, aún no tiene un papel decisorio en la elección del tratamiento.

En resumen, la resistencia a los inhibidores de BTK es predominantemente de origen genético, suele aparecer tras aproximadamente tres años de tratamiento y conduce, en la mayoría de los casos, a la necesidad de cambiar el mecanismo de acción terapéutico, ya sea mediante el uso de inhibidores no covalentes de BTK o inhibidores de BCL-2, con el objetivo de mantener el control de la enfermedad.

Gracias al apoyo educativo sin restricciones de Eli Lilly México.

Referencia:

Este contenido se basa en la interpretación crítica de la evidencia científica disponible, así como en la experiencia clínica del o los ponentes como profesionales de la salud en instituciones de referencia.

Para profundizar en los conceptos discutidos, se recomienda al profesional de la salud consultar literatura científica vigente, guías clínicas internacionales y la normatividad aplicable en su país.