La adición de daratumumab al esquema VRd (bortezomib, lenalidomida y dexametasona) incrementó la profundidad de respuesta (enfermedad medible residual -EMR- negativa 60.9% vs. 39.4%), duplicó la duración de la EMR negativa ≥12 meses y redujo el riesgo de progresión o muerte en 43%, sin comprometer tolerabilidad ni calidad de vida

La Dra. Aline Ramírez, hematóloga, analiza la evidencia del estudio CEPHEUS y discute cómo la incorporación de daratumumab al esquema VRd desafía el estándar triple como tratamiento de primera línea en pacientes con mieloma múltiple no elegibles a trasplante.

La experta comenta lo siguiente:

Hoy abordaremos un tema especialmente relevante, y es la elección del tratamiento de primera línea en paciente no elegible a trasplante. Sabemos que, debido al comportamiento biológico del mieloma múltiple, la mayoría de nuestros pacientes no llegará a recibir más allá de dos o tres líneas de tratamiento. Es por eso que la elección de la primera línea no sólo es una decisión clínica, sino también estratégica.

En este contexto, quiero hablar del estudio CEPHEUS, que plantea una discusión muy necesaria, y es que durante años la terapia triple con VRd fue el estándar de tratamiento, con base en los resultados del SWOG S0777. Pero tenemos algunas preguntas hoy en día, y son: ¿podemos profundizar las respuestas obtenidas? ¿Y esto va a prolongar la supervivencia libre de progresión de los enfermos? Por experiencias previas, sabemos que la adición de daratumumab en pacientes candidatos a trasplante demostró excelentes resultados.

Pero ¿podemos replicar estas respuestas en pacientes no elegibles a trasplante? Justo para eso intentamos responder estas preguntas con el ensayo clínico CEPHEUS, que es un estudio abierto, aleatorizado, que incluyó 395 pacientes con mieloma múltiple de nuevo diagnóstico no elegibles a trasplante, o bien sin intención del mismo, el cual comparó VRd contra daratumumab más VRd (Dara-VRd).

El objetivo principal fue medir la tasa de EMR negativa, que sin duda es un indicador clave de la profundidad de la respuesta. Después de una mediana de seguimiento de 58.7 meses, se reportó una eficacia superior en todos los objetivos evaluados en el grupo que había recibido daratumumab. La tasa de EMR negativa fue de 60.9% con Dara-VRd, contra 39.4% en la terapia triple, con un 137% más de probabilidad de tener una EMR negativa en el grupo de daratumumab. Además, esta respuesta fue más duradera, dado que el 48.7% de los pacientes en daratumumab sostuvo la EMR negativa durante al menos 12 meses, y esto fue casi el doble que en el grupo de la terapia triple.

En cuanto a la respuesta clínica, el 81.2% de los pacientes alcanzó una respuesta completa o superior con la terapia cuádruple, contra 61.6% en la terapia con VRd, con un 173% más de probabilidades de alcanzar una respuesta completa o superior en pacientes tratados con daratumumab. Esto, además, tuvo un impacto en el tiempo sin progresión, ya que Dara-VRd redujo el riesgo de progresión o muerte hasta en un 43%.

Es verdad que añadir un cuarto fármaco, sobre todo en esta población, plantea dudas sobre la toxicidad, y encontramos que la mediana de edad fue de 70 años, una población que históricamente, en otros ensayos clínicos, ha reportado mayor tendencia a la toxicidad. Sin embargo, en el CEPHEUS, los pacientes con terapia cuádruple lograron recibir tratamiento por más tiempo y con la misma intensidad de dosis que la terapia triple. Los eventos adversos fueron consistentes con lo conocido previamente, siendo los eventos adversos grado 3 o 4 más comunes la neutropenia y la trombocitopenia. Tampoco se reportaron diferencias en la frecuencia de neuropatía, y el evento adverso serio más común fue la neumonía, con una tasa similar en ambos grupos.

Uno de los aspectos más alentadores es que la calidad de vida no se vio comprometida en ninguno de los grupos, lo que demuestra que la mayor intensidad del tratamiento cuádruple es bien tolerada. Podemos entonces concluir que, en el estudio CEPHEUS, en su brazo con daratumumab, se obtuvieron tasas de EMR negativa de 60.9% y una tasa de respuesta completa superior de 81.2%, siendo estadísticamente superior a la terapia triple, con un buen perfil de seguridad y manteniendo la calidad de vida.

Es muy importante no olvidar que, en el paciente con mieloma múltiple, la elección de la primera línea es nuestra estrategia terapéutica más importante. El análisis riguroso de la evidencia actual nos obliga a replantearnos la elección de esquemas que realmente impacten en la historia natural del mieloma múltiple.

Referencia:

Usmani SZ, Facon T, Hungria V y cols. Daratumumab plus bortezomib, lenalidomide and dexamethasone for transplant-ineligible or transplant-deferred newly diagnosed multiple myeloma: the randomized phase 3 CEPHEUS trial. Nat Med. 2025 Apr;31(4):1195-1202. doi: 10.1038/s41591-024-03485-7. Epub 2025 Feb 5.

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