Aunque la mutación TP53 en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) EGFR mutado (EGFRm) no es un factor predictivo, su presencia se asocia con un peor pronóstico y podría justificar un enfoque terapéutico más agresivo, como las combinaciones de tratamientos

El Dr. Luis Antonio Lara, oncólogo médico adscrito al Instituto Nacional de Cancerología en la Ciudad de México, nos habla sobre las alteraciones en TP53 en la población con CPCNP EGFRm.

El experto comenta lo siguiente:

Durante décadas, TP53 ha sido de gran relevancia debido a su alta prevalencia en diversos tipos de cáncer. En la población EGFRm, este no ha sido un hallazgo excepcional. De hecho, la mutación de TP53 puede presentarse hasta en un 40-50% de los pacientes. ^[1]

Es importante recordar que TP53 puede presentar diferentes tipos de mutaciones, siendo las disruptivas, causadas por mutaciones no sinónimas y codones de paro, las de mayor impacto. Estas alteraciones generan una proteína no funcional, que pierde sus actividades proapoptóticas y de reparación del ADN, contribuyendo al desarrollo tumoral con actividades proapoptóticas y de reparación del ADN. ^[2]

En años recientes, se ha consolidado el papel de TP53 como factor pronóstico, incluso en el contexto de las nuevas terapias de combinación. Un metaanálisis reciente, que incluyó a más de 2,000 pacientes tratados con medicamentos de primera, segunda y tercera generación, mostró consistentemente un peor pronóstico en términos de supervivencia libre de progresión y supervivencia global en los pacientes con mutaciones en TP53.

Actualmente, existen tres estrategias de tratamiento de primera línea para los pacientes con CPCNP EGFRm. Por un lado, se mantiene la opción de osimertinib como monodroga, en donde ya conocemos su impacto en supervivencia libre de progresión y supervivencia global ^[3]. Además, se encuentran dos terapias de combinación: osimertinib más quimioterapia, evaluado en el estudio FLAURA2, y amivantamab/lazertinib, evaluado en el estudio MARIPOSA. Ambas estrategias han mostrado un impacto consistente en la supervivencia libre de progresión. ^{[4, 5]}

Sin embargo, se ha observado que, incluso con un inhibidor de tercera generación como osimertinib, los pacientes tienen una supervivencia libre de progresión que varía entre 13 y 14 meses. Por ello, es importante considerar la posibilidad de escalar el tratamiento y adoptar un enfoque más agresivo en el abordaje terapéutico.

Es relevante señalar que, hasta la fecha, no contamos con un valor predictivo establecido para TP53. Esto significa que la presencia de la mutación no indica necesariamente un tratamiento específico. Sin embargo, los datos de los estudios mencionados sugieren que, en este subgrupo de pacientes, la combinación de tratamientos podría mitigar o incluso reducir el pronóstico negativo de este subgrupo de pacientes.

En el estudio FLAURA2, se realizó un análisis de los pacientes portadores de la mutación TP53, que representaban aproximadamente un tercio de la población del estudio. Los resultados mostraron que la supervivencia libre de progresión fue de 27 meses en ambos grupos, aunque es importante interpretar estos datos con cautela, dado que se trata de un análisis pequeño. A pesar de que se estableció un protocolo metodológico riguroso para el análisis molecular basal, longitudinal y en la progresión de la enfermedad, los resultados presentados en el Congreso Mundial de Cáncer de Pulmón este año no permiten una conclusión sobre la combinación de osimertinib y quimioterapia. ^[4]

Por otro lado, en el estudio MARIPOSA, la Dra. Enriqueta Felip presentó los subanálisis en una población considerada de alto riesgo, que incluía a pacientes con mutación TP53. En este subgrupo, alineado con los metaanálisis y estudios previos en población EGFR, los pacientes tratados con osimertinib mostraron un peor pronóstico, con una supervivencia libre de progresión que no excedió los 14 meses. En contraste, aquellos tratados con la combinación de amivantamab/lazertinib presentaron una supervivencia libre de progresión superior a los 18 meses ^[5]. Esto respalda la hipótesis de que la combinación podría retrasar los mecanismos de resistencia asociados con TP53, dado su implicación en diversas vías proliferativas celulares.

En conclusión, está claro que los pacientes con mutación TP53 tienen un peor pronóstico. Si bien no podemos considerar a TP53 como un factor predictivo al día de hoy, su presencia, junto con otros factores clínicos y patológicos, podría justificar un escalamiento del tratamiento en esta población de pacientes.

Referencias:

1. Olivier M, Hollstein M y Hainaut P. TP53 Mutations in Human Cancers: Origins, Consequences, and Clinical Use. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2010 Jan;2(1):a001008. doi: 10.1101/cshperspect.a001008.
2. Timmerman DM, Remmers TL, Hillenius D y Looijenga LHJ.  Mechanisms of TP53 Pathway Inactivation in Embryonic and Somatic Cells—Relevance for Understanding (Germ Cell) Tumorigenesis. Int J Mol Sci. 2021 May 20;22(10):5377. doi: 10.3390/ijms22105377.
3. Soria  JC, Ohe Y, Vansteenkiste J y cols. Osimertinib in Untreated EGFR-Mutated Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2018 Jan 11;378(2):113-125.  doi: 10.1056/NEJMoa1713137. Epub 2017 Nov 18.
4. Planchard  D, Jänne PA, Cheng Y y cols. Osimertinib with or without Chemotherapy in EGFR-Mutated Advanced NSCLC. Clinical Trial  N Engl J Med. 2023 Nov 23;389(21):1935-1948. doi: 10.1056/NEJMoa2306434.  Epub 2023 Nov 8.
5. Cho BC, Lu S, Felip E y cols. Amivantamab plus Lazertinib in Previously Untreated EGFR-Mutated Advanced NSCLC. N Engl J Med. 2024 Oct 24;391(16):1486-1498.  doi: 10.1056/NEJMoa2403614. Epub 2024 Jun 26.

Gracias al apoyo educativo de Johnson & Johnson México.