Talquetamab con su innovadora diana terapéutica GPRC5D, emerge como una terapia prometedora para pacientes con mieloma múltiple en recaída y refractario, demostrando altas tasas de respuesta y potencial para incorporarse en esquemas de primera línea

El Dr. Christian Ramos Peñafiel, hematólogo adscrito al Hospital General de México “Dr. Eduardo Liceaga” en la Ciudad de México, nos habla sobre GPRC5D como nuevo blanco terapéutico enfocado en talquetamab.

El experto comenta lo siguiente:

Nunca antes había sido tan emocionante el avance en el tratamiento del mieloma múltiple como lo es ahora. Lo que comenzó con un único competidor, hoy se parece a una carrera de Fórmula 1, con múltiples equipos que se combinan en tripletes y cuatripletes para abordar esta enfermedad.

El sistema inmunológico juega un papel fundamental, especialmente con la disponibilidad de fármacos anti-CD38, que se integran con otras estrategias terapéuticas para conformar esquemas de tres o cuatro agentes. Esta aproximación no es nueva: al combinar múltiples tratamientos, incluyendo inmunoterapia y trasplante como consolidación, se ha conseguido extender la supervivencia de los pacientes. No obstante, aquellos con enfermedad en recaída o refractaria continúan siendo un desafío importante. Por ello, numerosos ensayos clínicos están en marcha para desarrollar alternativas específicas dirigidas a este grupo. Al enfrentarnos a estas células malignas, es crucial identificar cómo sortear aquellas que muestran resistencia al tratamiento.¹

El estudio LocoMMotion evidencia que, en este contexto clínico, la mediana de supervivencia libre de progresión es bastante limitada, alcanzando solo 4.6 meses, lo cual repercute directamente en la supervivencia global. Por esta razón, este subgrupo de pacientes resulta especialmente relevante, ya que la progresión de la enfermedad es la principal causa de muerte y, a lo largo del tiempo, suelen recibir múltiples líneas de tratamiento en secuencia.¹

¿Qué opciones tenemos? Estos pacientes llegan a desarrollar resistencia a diversas clases de tratamientos, ya sea por mutaciones en el proteasoma, cambios en las vías de señalización intracelular o incluso por la pérdida del receptor CD38, lo que limita la eficacia de algunos anticuerpos monoclonales. Como resultado, se enfrentan a un escenario de recaída refractaria.¹

En este escenario, el anticuerpo biespecífico talquetamab está emergiendo como una opción terapéutica prometedora para este grupo de pacientes. Si bien su desarrollo comenzó en el contexto de enfermedad refractaria, es probable que en el futuro forme parte de los tratamientos de primera línea.¹

Talquetamab, al igual que las terapias dirigidas contra BCMA, se une al receptor GPRC5D, que participa en la activación de señales intracelulares asociadas con la supervivencia celular. Si bien aún no se comprende completamente su función, se ha identificado una alta expresión de este receptor en la membrana de las células plasmáticas. Talquetamab ejerce su acción al unirse simultáneamente a GPRC5D y al CD3 de los linfocitos T, desencadenando una respuesta citotóxica que conduce a la destrucción de la célula tumoral.¹

Es importante destacar que GPRC5D no se limita a las células plasmáticas, sino que también se encuentra presente en otros tejidos, lo que puede dar lugar a efectos tóxicos.¹

El próximo desafío consiste en determinar cuál es el momento óptimo para incorporar talquetamab en el tratamiento y cómo se posiciona frente a las terapias disponibles. Al contrastar sus resultados con los datos históricos de los estudios MoMMent y LocoMMotion, se observa que alcanza tasas de respuesta superiores al 70%, lo que representa una verdadera esperanza para este grupo de pacientes.²

También se ha investigado cuál es la dosis más adecuada, y se determinó que una dosis de 0.8 mg proporciona una mediana de supervivencia libre de progresión más prolongada.²

Al compararlo con tratamientos estándar como belantamab mafodotin, selinexor y dexametasona, talquetamab demuestra una eficacia más elevada.²

Entonces, ¿cuál es el camino a seguir? Apostar por un enfoque en equipo. Tanto talquetamab como teclistamab pueden emplearse en pacientes con mieloma múltiple refractario. Además, los esquemas de dosis escalonadas con estos anticuerpos han demostrado respuestas notablemente mejores, lo que abre la puerta a su combinación y a su posible incorporación en tratamientos de primera línea en el futuro.³

Desde luego, este progreso también nos plantea nuevos desafíos: la aparición de toxicidades distintas, mecanismos de resistencia emergentes y la necesidad de entender en profundidad cómo actúan estas terapias. Sin embargo, el objetivo final de esta carrera es la esperanza. Y para este grupo particular de pacientes con mieloma múltiple en recaída y refractario, existe la posibilidad de lograr respuestas significativas y alentadoras.

Referencias:

1. Mateos, M., Weisel k., De Stefano, V., Goldschmidt, H., Delforge M., Mohty, M., Dytfeld, D., y cols. LocoMMotion: a study of real-life current standards of care in triple-class exposed patients with relapsed/refractory multiple myeloma – 2-year follow-up (final analysis). Leukemia volume 38, pages2554–2560 (2024).
2. Einsele, H., Moreau, P., Bahlis, N., Bhutani, M., Vincent, L., Karlin, L., Perrot, A., Goldschmidt, H., van de Donk, N. W. C. J., Ocio, E. M., Martinez-Lopez, J., Rodríguez-Otero, P., Dytfeld, D., Diels, J., Strulev, V., Haddad, I., Renaud, T., Ammann, E., Cabrieto, J., Perualila, N., Gan, R., Zhang, Y., Parekh, T., Albrecht, C., Weisel, K., & Mateos, M.-V. (2024). Comparative efficacy of talquetamab vs. current treatments in the LocoMMotion and MoMMent studies in patients with triple-class-exposed relapsed/refractory multiple myeloma. National Library of Medicine, 41(4), 1576–1593. https://doi.org/10.1007/s12325-024-02797-x.
3. Cohen, Y. C., Magen, H., Gatt, M., Sebag, M., Kim, K., Min, C.-K., Ocio, E. M., Yoon, S.-S., Chu, M. P., Rodríguez-Otero, P., Avivi, I., Quijano Cardé, N. A., Kumar, A., Krevvata, M., Peterson, M. R., Di Scala, L., Scott, E., Hilder, B., Vanak, J., Banerjee, A., Oriol, A., Morillo, D., & Mateos, M.-V. (2025). Talquetamab plus teclistamab in relapsed or refractory multiple myeloma. The New England Journal of Medicine, 392(2), 138–149. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2406536.