Trastuzumab deruxtecán (T-DXd) ha transformado el tratamiento del cáncer de mama HER2-positivo, posicionándose como la terapia estándar en segunda línea gracias a su alta eficacia y perfil de seguridad

El Dr. Fernando Petracci, oncólogo médico y Jefe de Oncología de la Clínica San Camilo en Buenos Aires, Argentina, informa sobre el impacto de los anticuerpos conjugados (ADC) en el tratamiento del cáncer de mama metastásico (CMm) HER2-positivo. En particular, destacó cómo el T-DXd se ha convertido en una opción clave en las líneas avanzadas de terapia.

Al experto se le hicieron tres preguntas, a las cuales él, con base en la literatura y a su experiencia, determinó lo siguiente:

1. ¿Qué impacto han tenido los dos ADC en el tratamiento del CMm HER2-positivo?

Sin duda, los nuevos ADC —como el T-DXd— han marcado un cambio de paradigma en el manejo del CMm HER2-positivo.¹

Durante más de una década, la primera línea de tratamiento estuvo dominada por taxanos combinados con doble bloqueo anti-HER2 mediante trastuzumab y pertuzumab. La segunda línea —y en muchos casos incluso la primera en pacientes que recaían tras tratamiento neoadyuvante o adyuvante— incluía el primer ADC aprobado, T-DM1, un ADC de primera generación con potencial anticancerígeno limitado.^1,2,3

Durante mucho tiempo nos basamos en estas dos opciones, con pocas herramientas terapéuticas para superar la resistencia que inevitablemente aparecía a corto, mediano o largo plazo.

Sabemos que la mayoría de los pacientes acceden a una primera y segunda línea de tratamiento, pero entre un 30% y 50% podrán recibir una tercera línea, donde los tratamientos disponibles suelen ser considerablemente menos eficaces.^4,5

La llegada de T-DXd —gracias a su mecanismo de acción, su alta relación fármaco/anticuerpo y su efecto bystander que actúa sobre el microambiente tumoral— lo posicionó como un ADC muy potente, especialmente en pacientes previamente tratados, como demostró el estudio DESTINY-Breast01.⁶

En pacientes que habían progresado tras dos, tres o incluso cuatro líneas de tratamiento, los estudios DESTINY-Breast02 y finalmente DESTINY-Breast03 terminaron de quebrar paradigmas y consolidaron a T-DXd como la opción de referencia en segunda línea.⁷

Su eficacia en todos los subgrupos de pacientes —con metástasis cerebrales, viscerales, con distintos niveles de performance status y grupos etarios— lo estableció como la nueva segunda línea estándar, posterior al uso de taxanos más trastuzumab y/o pertuzumab.^1,8

2. ¿Cómo se selecciona hoy el tratamiento de segunda línea en pacientes con CMm HER2-positivo?

La elección del tratamiento de segunda línea depende fundamentalmente del tratamiento previo, del intervalo libre de enfermedad y del contexto en que se administraron las terapias anteriores, como durante la neoadyuvancia o adyuvancia. Es clave evaluar si el paciente recibió taxanos, trastuzumab, pertuzumab o incluso T-DM1, especialmente en casos con enfermedad residual tras tratamiento neoadyuvante.⁸

Luego, también influye el perfil clínico y biológico del paciente: si es receptor hormonal positivo o negativo, si presenta únicamente compromiso óseo, si tiene una crisis visceral o enfermedad visceral sintomática, si existe compromiso exclusivo del sistema nervioso central o si hay enfermedad tanto visceral como cerebral.⁸

Considerando todas estas variables, podemos perfilar al paciente y seleccionar el tratamiento más adecuado para la segunda línea. Se estima que al menos el 50% de los pacientes serán candidatos al uso de T-DXd, respaldados por los resultados del estudio DESTINY-Breast03.

3. ¿Cuál es el beneficio clínico de T-DXd en el tratamiento del cáncer de mama?

Desde esta perspectiva, podemos considerar otra variante relevante: el cáncer de mama HER2-low, caracterizado por una expresión intermedia de HER2. En este grupo, aproximadamente el 60% de los tumores son luminales HER2-low y el 40% son triple negativos HER2-low.⁹

Según el estudio DESTINY-Breast04, los pacientes que progresaron al menos a una línea de quimioterapia —y aquellos que ya agotaron sus opciones de hormonoterapia, con o sin inhibidores de CDK— son candidatos a recibir T-DXd.^10,11

Este ADC ha demostrado mejoras significativas en la tasa de respuesta, supervivencia libre de progresión y supervivencia global, comparado con esquemas estándar de quimioterapia como eribulina, capecitabina o gemcitabina, que son parte habitual de la práctica clínica.^10,11

Referencias:

1. Cortés J, emtansine for breast cancer. Lancet. 2022 Oct 1;400(10360):987–97. doi:10.1016/S0140-6736(22)02420-5.
2. Baselga J, Cortés J, Kim SB y cols. Pertuzumab plus trastuzumab plus docetaxel for metastatic breast cancer. N Engl J Med. 2012 Jan 12;366(2):109–19. doi: 10.1056/NEJMoa1113216.
3. Verma S, Miles D, Gianni L y cols. Trastuzumab emtansine for HER2-positive advanced breast cancer. N Engl J Med. 2012 Nov 8;367(19):1783–9. doi: 10.1056/NEJMoa1209124.
4. Colomer R, Hall P, Szkultecka-Debek M y cols. Real-world treatment in patients with HER2+ metastatic breast cancer. Breast Cancer Res Treat. 2017 Nov 23;168(1):197–205. doi: 10.1007/s10549-017-4567-z.
5. Bonotto M, Gerratana L, Iacono D y cols. Treatment of Metastatic Breast Cancer in a Real-World Scenario: Is Progression-Free Survival With First Line Predictive of Benefit From Second and Later Lines? Oncologist. 2015 Jul;20(7):719-24. doi: 10.1634/theoncologist.2015-0002.
6. Modi S, Saura C, Yamashita T, y cols. Trastuzumab deruxtecan in previously treated HER2-positive breast cancer. N Engl J Med. 2020 Feb 13;382(7):610–621. doi:10.1056/NEJMoa1914510.
7. André F, Park YH, Kim SB y cols. Trastuzumab deruxtecan versus treatment of physician’s choice in patients with HER2-positive metastatic breast cancer (DESTINY-Breast02): a randomised, open-label, multicentre, phase 3 trial. Lancet. 2023 May 27;401(10390):1773-1785. doi: 10.1016/S0140-6736(23)00725-0.
8. National Comprehensive Cancer Network (NCCN). NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®): Breast Cancer. Versión 4.2025. 17 de abril de 2025. Disponible en: https://www.nccn.org
9. Schettini  F, Chic  N, Brasó-Maristany F y cols. Clinical, pathological, and PAM50 gene expression features of HER2-low breast cancer. NPJ Breast Cancer. 2021 Jan 4;7(1):1.  doi: 10.1038/s41523-020-00208-2.
10. Modi S, Jacot W, Yamashita T y cols Trastuzumab deruxtecan versus treatment of physician’s choice in patients with HER2‑low unresectable and/or metastatic breast cancer (DESTINY‑Breast04): results of a randomized, open‑label, phase 3 study. N Engl J Med. 2022 Jun 5;386(12):1143–54.
11. Modi S, Jacot W, Yamashita T y cols. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) versus treatment of physician’s choice (TPC) in patients (pts) with HER2-low unresectable and/or metastatic breast cancer (mBC): Results of DESTINY-Breast04, a randomized, phase 3 study. JCO 40, LBA3-LBA3(2022). DOI:10.1200/JCO.2022.40.17_suppl.LBA3

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