La Dra. Georgina Garnica, oncóloga médica adscrita al Hospital General de México nos habla sobre la importancia de la vía de AKT, que abarca PI3K, AKT y mTOR en pacientes con cáncer de mama RH+ HER2-negativo.

La experta comenta lo siguiente:

Como sabemos, la asociación de estas nuevas moléculas, principalmente los inhibidores de CDK4/6, con la endocrino terapia, nos ha dado supervivencias nunca vistas.

Esta inhibición lo que hace es, darles a estos medicamentos la capacidad de bloquear la progresión y el crecimiento celular, sobre todo de las células cancerosas.[¹]

Lo que hemos ganado en primera línea, como ya les había comentado, son supervivencias que no se habían visto antes con la endocrinoterapia sola. Por lo tanto, estas asociaciones han demostrado ser altamente efectivas.

Sin embargo, con el tiempo se desarrolla la hormonorresistencia, es decir, la resistencia no solo al tratamiento hormonal, sino también a las terapias que en ese momento estamos utilizando, que son justamente los inhibidores de ciclinas quinasas.[²]

Entonces, entre las vías que están alteradas se encuentra la vía PI3K, AKT y mTOR, están intracelularmente activando y regulando el crecimiento de las células tumorales.[²]

Esta alteración puede estar presente hasta en el 70% de los casos de cáncer de mama metastásico.[³] Y lo que sucede cuando se activa o hay una activación anormal de esta vía es que puede haber resistencia a múltiples terapias, entre ellas la endocrinoterapia y los inhibidores de ciclinas.

Estas alteraciones en la vía de PI3K, AKT y mTOR, podemos observar que, de forma individual, tienen un porcentaje diferente de incidencia a lo largo del tiempo.[^4-11]

El 40% se adjudica a PI3K [¹²], el 5% a AKT [¹³] y el 5% a PTEN [¹⁴]. Lamentablemente, la activación de esta vía resulta en una señalización descontrolada. Por lo tanto, se comienza a favorecer la tumorogénesis y, en consecuencia, el crecimiento descontrolado de las células tumorales.

Como podemos observar, tenemos varios medicamentos que pueden modular o bloquear la función de la vía PI3K, AKT y mTOR. Y, afortunadamente, hoy ya contamos con varios medicamentos disponibles.[^4-11]

Es importante que ustedes sepan que la inhibición de AKT es clave, ya que esta proteína se encuentra justamente en el centro de la vía y puede interrumpir su señalización, impidiendo la progresión del crecimiento celular.[¹⁵]

Capivasertib, entonces, lo que hace es inhibir la actividad de la proteína AKT. Y esta proteína AKT, forma parte de la vía de activación celular. Al bloquear AKT, capivasertib frena el crecimiento y la supervivencia de las células cancerosas.[¹⁶]

Hoy tenemos acceso a estos medicamentos y debemos aprovechar estas grandes ventajas que nos ofrecen.

Referencias:

1. Clinical Breast Cancer, Vol. 24, No. 3, e177–e185 © 2024.
2. Miranda F, Prazeres H, Mendes F, y cols. Resistance to endocrine therapy in HR + and/or HER2 + breast cancer: the most promising predictive biomarkers. Mol Biol Rep. 2022 Jan;49(1):717-733. doi: 10.1007/s11033-021-06863-3. Epub 2021 Nov 5. PMID: 34739691.
3. Howlader N, Altekruse SF, Li CI, y cols. US incidence of breast cancer subtypes defined by joint hormone receptor and HER2 status. J Natl Cancer Inst 2014;106(5):dju055-dju055.
4. Davies BR, Greenwood H, Dudley P, y cols. Preclinical pharmacology of AZD5363, an inhibitor of AKT: pharmacodynamics, antitumor activity, and correlation of monotherapy activity with genetic background. Mol Cancer Ther. 2012;11(4):873–87. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-11-0824-T. Epub 2012 Jan 31.
5. Martorana F, Motta G, Pavne G, y cols. AKT Inhibitors: New Weapons in the Fight Against Breast Cancer?. Front Pharmacol. 2021;12:1–13.
6. Brufsky A, Dickler MN. Estrogen Receptor-Positive Breast Cancer: Exploiting Signaling Pathways Implicated in Endocrine Resistance. 2018;23(5):528–539.
7. AlFakeeh A, Brezden-Masley C. Overcoming endocrine resistance in hormone receptor-positive breast cancer. Curr Oncol. 2018;25(suppl 1):S18–S27.
8. Georgescu M. PTEN Tumor Suppressor Network in PI3K-Akt Pathway Control. Genes Cancer. 2010;1(12):1170–1177.
9. Alves CL, Ditzel HJ. Drugging the PI3K/AKT/mTOR Pathway in ER+ Breast Cancer. Int J Mol Sci. 2023;24(5):4522.
10. Paplomata E, Regan R. The PI3K/AKT/mTOR pathway in breast cancer: targets, trials and biomarkers. Ther Adv Med Oncol. 2014;6(4):154–156.
11. Wander SA, Cohen O, Gong X, y cols. The Genomic Landscape of Intrinsic and Acquired Resistance to Cyclin-Dependent Kinase 4/6 Inhibitors in Patients with Hormone Receptor-Positive Metastatic Breast Cancer. Cancer Discov. 2020;10(8):1174–1193.
12. Miricescu D, Totan A, Stanescu-Spinu II, Badoiu SC, Stefani C, Greabu M. PI3K/AKT/mTOR Signaling Pathway in Breast Cancer: From Molecular Landscape to Clinical Aspects. Int J Mol Sci. 2020 Dec 26;22(1):173. doi: 10.3390/ijms22010173. PMID: 33375317; PMCID: PMC7796017.
13. Bhattarai S, Shamu, T, Gorelick, A.N. y cols. AKT mutant allele-specific activation dictates pharmacologic sensitivities. Nat Commun 13, 2111 (2022). https://doi.org/10.1038/s41467-022-29638-1.
14. Fatma Elwy F, Shehab Z, Assem M, y cols. Zoology Department, Faculty of Science, Ain Shams University, Egypt Department of Pathology, Faculty of Medicine, Ain Shams University, Egypt. National Cancer Institute, Cairo University, Cairo, Egypt. PTEN mutations prevalence in HER2-positive breast cancer patients. DOI: 10.1016/j.senol.2022.02.004.
15. Davies BR, Greenwood H, Dudley P, y cols. Preclinical Pharmacology of AZD5363, an Inhibitor of AKT: Pharmacodynamics, Antitumor Activity, and Correlation of Monotherapy Activity with Genetic Background. Mol Cancer Ther (2012) 11 (4): 873–887. https://doi.org/10.1158/1535-7163.MCT-11-0824-T.
16. Turner N, Oliveira M, Howell SJ, y cols. Capivasertib in Hormone Receptor–Positive Advanced Breast Cancer. N Engl J Med 2023;388:2058-2070. DOI: 10.1056/NEJMoa2214131. VOL. 388 NO. 22.

Gracias al apoyo educativo de AstraZeneca México.