Gilteritinib ha demostrado ser una terapia dirigida de segunda generación altamente eficaz para la leucemia mieloide aguda con mutación en FLT3, ofreciendo tasas superiores de remisión completa, supervivencia global y supervivencia libre de enfermedad

La Dra. Nancy Delgado, hematóloga, adscrita al Servicio de Hematología en el Hospital de Especialidades Centro Médico Nacional Siglo XXI, en la Ciudad de México, nos comenta sobre el manejo personalizado de la leucemia mieloide aguda FLT3M con gilteritinib: nuevas perspectivas terapéuticas.

La experta comenta lo siguiente:

Actualmente, sabemos que la leucemia mieloide aguda representa un grupo diverso de enfermedades y ya no se considera una entidad única. Esto implica diferentes pronósticos que requieren enfoques terapéuticos específicos. En los últimos años, el arsenal de tratamientos para la leucemia mieloide aguda ha crecido significativamente. Las mutaciones en FLT3 se observan en el 30% de los pacientes, existiendo dos variantes principales: las duplicaciones internas en tándem (FLT3-ITD) y la mutación puntual en el dominio de tirosina cinasa (FLT3-TKD). Estas alteraciones son más frecuentes en personas mayores de 55 años. [1]

La LMA con mutación en FLT3 se asocia con una alta incidencia de resistencia tras la inducción, una elevada probabilidad de recaída, bajas tasas de supervivencia libre de enfermedad y una menor supervivencia global. Gilteritinib es un inhibidor de FLT3 de segunda generación. En esta ocasión, nos centraremos en el estudio ADMIRAL, un ensayo fase III, abierto, multicéntrico y aleatorizado en una proporción de 2:1. [1]

En el estudio participaron 371 pacientes mayores de 18 años con LMA refractaria o resistente y mutación en FLT3 (ya sea ITD o TKD). Todos presentaban un ECOG de 2 o mayor, con una mediana de edad de 62 años. El brazo 1 incluyó 247 pacientes que recibieron gilteritinib en monoterapia a una dosis diaria de 120 mg. En el brazo 2, conformado por 124 pacientes, se administró quimioterapia de rescate. Esta quimioterapia, si era intensiva, consistía en FLAG-Ida o MEC, mientras que, en caso de baja intensidad, se utilizaban azacitidina o dosis bajas de citarabina. Del total, el 40% de los pacientes no eran candidatos para quimioterapia intensiva, el 40% eran refractarios y el 60% estaban en recaída. En cuanto a los resultados, todos favorecieron a gilteritinib. Con una mediana de seguimiento de 17.8 meses, la tasa de remisión completa o remisión completa sin normalización hematológica fue del 34% frente al 15.3%. La supervivencia global alcanzó 9.2 meses con gilteritinib frente a 5.6 meses con quimioterapia. La supervivencia libre de enfermedad fue de 2.8 meses comparada con 0.7 meses. [1]

Analizando el seguimiento a 1, 2 y 3 años, gilteritinib mostró mejores resultados en supervivencia global frente a la quimioterapia: al primer año, 36% frente a 19%; al segundo año, 20% frente a 14%; y al tercer año, 16% frente a 10%. [2-4]

Con un seguimiento de 29.2 meses, el 27% de los pacientes en el brazo de gilteritinib mantenían respuesta en comparación con el 15% en el grupo de quimioterapia. Entre los pacientes que sobrevivieron dos años o más, el 69% había recibido un alo-trasplante. [1]

En un análisis ajustado por frecuencia de tratamiento, los eventos adversos de grado 3 o superior fueron menos frecuentes en el brazo de gilteritinib. Entre los eventos hematológicos, se observó anemia en el 40.7% y trombocitopenia en el 22.8%. Los eventos no hematológicos incluyeron fiebre con neutropenia en el 40.7%. En cuanto a los eventos más comunes de grado 1 o 2, destacó la transaminasemia. [1]

En conclusión, el tratamiento de la leucemia mieloide aguda debe adaptarse de manera personalizada, considerando especialmente el perfil molecular con énfasis en la mutación FLT3. El estudio ADMIRAL demostró la superioridad de gilteritinib, una terapia dirigida en pacientes con leucemia mieloide aguda refractaria o resistente con mutación en FLT3. Estos resultados llevaron a su aprobación por la FDA en noviembre de 2018 y por la EMA en el 2019.  [1-6]

Referencias:

1. Perl A, E., Martinelli G. M Cortes J. E., y cols. Gilteritinib or Chemotherapy for Relapsed or Refractory FLT3-Mutated AML. N Engl J Med 2019;381:1728-1740. VOL. 381 NO. 18. DOI: 10.1056/NEJMoa1902688.
2. Alexander E Perl, Richard A Larson, Nikolai A Podoltsev, Stephen Strickland y cols. (2022). Follow-up of patients with R/R FLT3-mutation–positive AML treated with gilteritinib in the phase 3 ADMIRAL trial. Blood. 2022 Jun 9;139(23):3366–3375.
3. Abaza, McMahon C and Garcia Advancements and callenges in the treatment of MA. ASCO Educational Book 2024; 44(3).
4. Bruzzese A, Vigna E et al. The potential of triplete combination therapies for patients with FLT3-ITD- mutated acute myeloid leukemia. Expert Rev Hematol 2024; 17(6).
5. E Dianne Pulte, Kelly J Norsworthy, Yaping Wang, Qing Xu 2, Hisham Qosa, y cols. FDA Approval Summary: Gilteritinib for Relapsed or Refractory Acute Myeloid Leukemia with a FLT3 Mutation. Clin Cancer Res. 2021 Jul 1;27(13):3515-3521. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-20-4271. Epub 2021 Feb 25.
6. Kyriaki Tzogani 2, Hilde Røshol, Helga Haugom Olsen, Ida B Aas y cols. The European Medicines Agency Review of Gilteritinib (Xospata) for the Treatment of Adult Patients with Relapsed or Refractory Acute Myeloid Leukemia with an FLT3 Mutation. Oncologist. 2020 Mar 10;25(7):e1070–e1076. doi: 10.1634/theoncologist.2019-0976.

Gracias al apoyo educativo de Astellas México.