Acalabrutinib destaca por su alta selectividad molecular y un espectro de inhibición off-target reducido, con implicaciones favorables en su perfil de seguridad cardiovascular y hematológica, particularmente relevantes en pacientes adultos mayores y con comorbilidades

El Dr. Abdieel Esquivel Aguilar, hematólogo y farmacólogo del CINVESTAV-IPN, así como profesor de posgrado en la Universidad La Salle, en la Ciudad de México, nos habla sobre la farmacología y relevancia clínica de los inhibidores de la tirosina cinasa de Bruton (BTK), enfocándose principalmente en la comparación entre tres fármacos: acalabrutinib, ibrutinib y zanubrutinib, utilizados en el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica (LLC) y el linfoma de células del manto (LCM).

El experto comenta lo siguiente:

Como ustedes sabrán, acalabrutinib, un inhibidor de segunda generación, posee un efecto farmacológico sostenido gracias a la acción dual del fármaco y de su metabolito activo. Una característica particular de acalabrutinib es su rápida absorción y eliminación, lo que asegura un menor tiempo de exposición en la médula ósea y, por lo tanto, un menor riesgo de toxicidad hematológica.[1-5]

Sin embargo, este metabolito, al poseer una vida media más larga, conlleva una implicación clínica relevante: sostiene el efecto farmacológico. En conjunto, el fármaco y el metabolito aseguran la inhibición continua de la enzima diana en los ganglios linfáticos, lo que garantiza la eficacia del tratamiento.[1-5]

Por ello, la selectividad es un factor clínico fundamental en el tratamiento de la LLC y el LCM, ya que acalabrutinib presenta un espectro de inhibición off-target muy reducido en comparación con ibrutinib (de primera generación) en concentraciones terapéuticas, lo que refleja su alta selectividad.[6, 8-11]

Es decir, solo ibrutinib, zanubrutinib y acalabrutinib inhiben de manera muy eficaz a su blanco farmacológico (BTK). Sin embargo, esta enzima comparte similitudes estructurales con otras cinasas, por lo que estos fármacos pueden presentar cierta afinidad hacia ellas. Por ejemplo, ibrutinib no solo inhibe la BTK, sino también otras enzimas estructuralmente similares, como las cinasas TEC, ITK y SRC, entre otras, implicadas en la aparición de eventos adversos hematológicos, gastrointestinales y cardiovasculares.[6, 8-11]

En el grupo de inhibidores de BTK, acalabrutinib y zanubrutinib poseen un espectro más reducido. No obstante, acalabrutinib destaca por presentar un margen de inhibición aún menor, lo que se traduce en un perfil de seguridad más favorable dentro de este grupo farmacológico.[1-15]

Por lo tanto, la mayor selectividad molecular de acalabrutinib frente a ibrutinib demuestra que este fármaco de segunda generación posee un mejor perfil de eficacia y seguridad cardiovascular, hematológica, inmunológica y gastrointestinal.[1-15]

Debido a esto, podemos decir que este riesgo off-target, o bien el perfil mejorado de selectividad, tiene una gran implicación clínica porque acalabrutinib, al tener un espectro de inhibición muy bajo, es decir, bajo riesgo de interacción con otras enzimas estructuralmente similares al objetivo terapéutico, se puede utilizar en pacientes que tienen ciertas comorbilidades cardiovasculares, que están anticoagulados o en personas adultas mayores, lo cual incrementa el grado de confianza que tiene este tratamiento comparado con ibrutinib, donde la sugerencia de paciente ideal es en aquellos pacientes que no tienen comorbilidades.[7, 12-15]

Por otro lado, al comparar zanubrutinib con ibrutinib, también es importante considerar las diferencias en cuanto a selectividad, particularmente en aquellos pacientes que presentan ciertas comorbilidades. En el caso de zanubrutinib, hay que tener en cuenta que existe un riesgo importante de citopenias, sobre todo en pacientes que ya presentaban esta condición de manera basal.[1-15]

Referencias:

1. Gaidano G, Danesi R. Acalabrutinib in Chronic Lymphocytic Leukemia: Pharmacology and Emerging Clinical Perspectives. Eur J Haematol. 2026;116(6):759-770.
2. Demin O Jr, Ou Y, Kolesova G y cols. Quantitative Systems Pharmacology Model to Predict Target Occupancy by Bruton Tyrosine Kinase Inhibitors in Patients With B-Cell Malignancies. CPT Pharmacometrics Syst Pharmacol. 2025;14(4):706-717.
3. Zain R, Vihinen M. Structure-Function Relationships of Covalent and Non-Covalent BTK Inhibitors. Front Immunol. 2021;12:694853.
4. Edlund H, Buil-Bruna N, Vishwanathan K y cols. Exposure-response analysis of acalabrutinib and its active metabolite, ACP-5862, in patients with B-cell malignancies. Br J Clin Pharmacol. 2021;10.1111/bcp.15087.
5. Alsadhan A, Cheung J, Gulrajani M y cols. Pharmacodynamic Analysis of BTK Inhibition in Patients with Chronic Lymphocytic Leukemia Treated with Acalabrutinib. Clin Cancer Res. 2020;26(12):2800-2809.
6. Sun C, Nierman P, Kendall EK y cols. Clinical and biological implications of target occupancy in CLL treated with the BTK inhibitor acalabrutinib. Blood. 2020;136(1):93-105.
7. O’Quinn R, Corry AJ, Bajwa N y cols. Cardiac Events in Three Phase 3 Randomized Trials Including Acalabrutinib in Chronic Lymphocytic Leukemia. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2025;25(11):819-828.e5.
8. Córdoba R, Bayés-Genís A, Muntañola A y cols. In silico analysis of atrial fibrillation and hypertension mechanism of action secondary to ibrutinib/acalabrutinib in chronic lymphocytic leukemia. Sci Rep. 2025;15(1):28040.
9. Kojima K, Watanabe S, Takeuchi A, Kunisawa N, Yoshida S. BTK inhibitors potently impair platelet aggregation as a class effect independent of BTK specificity or dose in CLL and MCL. J Clin Exp Hematop. 2025;65(3):174-179.
10.  Tam CS, Ou YC, Trotman J, Opat S. Clinical pharmacology and PK/PD translation of the second-generation Bruton’s tyrosine kinase inhibitor, zanubrutinib. Expert Rev Clin Pharmacol. 2021;14(11):1329-1344.
11.  Kaptein A, de Bruin G, Emmelot-van Hoek M. Potency and Selectivity of BTK Inhibitors in Clinical Development for B-Cell Malignancies. Blood. 2018;132(Supplement 1):1871.
12.  Guo Y, Liu Y, Hu N y cols. Discovery of Zanubrutinib (BGB-3111), a Novel, Potent, and Selective Covalent Inhibitor of Bruton’s Tyrosine Kinase. J Med Chem. 2019;62(17):7923-7940.
13.  Dingli D, De Nigris E, Leng S y cols. Real-world cardiac events and outcomes in cBTKi-treated chronic lymphocytic leukemia patients. Future Oncol. 2026;22(1):71-82.
14.  Qu H, Jia Y, Liu Z y cols. A pharmacovigilance study of Bruton’s tyrosine kinase inhibitors: a multidimensional analysis based on FAERS and VigiBase. Front Immunol. 2025;16:1636657.
15.  Mushtaq A, Ahmed EN, Aljumaa R y cols. Cardiac safety profiles of first-generation vs second-generation BTK inhibitors: a meta-analysis. Oncologist. 2026;31(5):oyag102.

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