Asciminib y su innovador mecanismo de acción, restaurando la autorregulación de ABL en la leucemia mieloide crónica, con alta selectividad, menor toxicidad y eficacia contra mutaciones de resistencia como T315I

El Dr. Raúl Martínez, hematólogo jefe del servicio de hematología del Hospital de Especialidades del CMN Sigo XXI, nos habla sobre el mecanismo de acción de asciminib.

El experto comenta lo siguiente:

El mecanismo de acción de asciminib se basa en su clasificación como un inhibidor STAMP, término utilizado en la literatura científica para describir su acción específica sobre el bolsillo del miristoilo de la quinasa ABL.^¹

Asciminib es el primer inhibidor alostérico de tercera generación dirigido contra BCR-ABL. A diferencia de los inhibidores de tirosina quinasa (ITK) convencionales, que compiten con el ATP por su sitio de unión, asciminib se une selectivamente al bolsillo del miristoilo del ABL, ofreciendo un mecanismo de acción único.¹

En condiciones normales, en pacientes sin leucemia mieloide crónica, la quinasa ABL nativa se autorregula mediante la interacción de su fracción N-terminal miristoilada con el bolsillo del miristoilo, lo que mantiene la quinasa inactiva e impide señales de proliferación celular descontrolada.²

Sin embargo, en la leucemia mieloide crónica, esta autorregulación se pierde debido a la formación de la oncoproteína de fusión BCR-ABL1, resultado de la traslocación (9;22). Esta alteración provoca la activación constante de la quinasa, favoreciendo el crecimiento descontrolado de las células leucémicas.²

Asciminib actúa restaurando la autorregulación de la quinasa ABL al unirse al bolsillo del miristoilo, logrando así la auto-inhibición de la actividad quinasa del BCR-ABL.

Desde un punto de vista conceptual, podemos decir que asciminib imita la función del extremo N-miristoilado del ABL al ocupar su sitio de unión, restaurando la autorregulación de la actividad quinasa de BCR-ABL.

Este innovador mecanismo de acción otorga a asciminib ventajas clave:²

• Mayor selectividad en comparación con los ITK que compiten con el ATP
• Capacidad de actuar contra mutaciones de resistencia, incluyendo la mutación T315I, que confiere resistencia a casi todos los inhibidores conocidos
• Debido a su alta selectividad por BCR-ABL, reduce los efectos adversos derivados de la inhibición de quinasas fuera de su objetivo, lo que minimiza toxicidades en distintos órganos y evita los eventos adversos característicos de los inhibidores convencionales

Gracias a estas propiedades, asciminib ofrece una mejor tolerabilidad y menores tasas de discontinuación del tratamiento.

Referencias:

1. Manley PW, Barys L, Cowan-Jacob SW. The specificity of asciminib, a potential treatment for chronic myeloid leukemia, as a myristate-pocket binding ABL inhibitor and analysis of its interactions with mutant forms of BCR-ABL1 kinase. Leuk Res. 2020 Nov;98:106458.
2. Timothy P. Hughes, Michael J. Mauro, Jorge E. Cortes, Hironobu Minami, Delphine Rea, Daniel J. DeAngelo y cols. Asciminib in Chronic Myeloid Leukemia after ABL Kinase Inhibitor Failure. Published December 11, 2019. N Engl J Med 2019;381:2315-2326. DOI: 10.1056/NEJMoa1902328. VOL. 381 NO. 24.

Gracias al apoyo educativo de Novartis México.