Las mutaciones de PIK3CA son frecuentes en el cáncer de mama y tienen un impacto clínico que varía según el contexto hormonal, siendo especialmente relevantes en escenarios de resistencia endocrina donde su inhibición dirigida demuestra beneficio terapéutico

El Dr. Alejandro Ruiz, genetista clínico en el Centro de Tratamiento e Investigación sobre el Cáncer “Luis Carlos Sarmiento Angulo”, en Bogotá, Colombia nos habla acerca de las mutaciones del PIK3CA y su relevancia en el cáncer de mama.

El experto comenta lo siguiente:

A continuación, abordaré las mutaciones del gen PIK3CA y su importancia en el cáncer de mama. Cabe recordar que PIK3CA pertenece a la familia de las fosfatidilinositol-3-quinasas, un grupo de quinasas cuya función principal es activar otros mensajeros y participar en la regulación de diversas vías de señalización intracelular.

Es importante recordar que esta molécula está constituida por dos componentes principales: un dominio catalítico y un dominio regulador. Tras su activación, se produce la fosforilación en cascada de proteínas aguas abajo, como AKT1 y posteriormente mTOR, lo que desencadena una serie de señales intracelulares que favorecen el crecimiento, la proliferación y la capacidad metastásica de las células tumorales.

Cabe destacar que la mayoría de las mutaciones de PIK3CA se localizan en el exón 9, donde se identifican principalmente alrededor del codón 545, y en el exón 20, cerca del codón 1047. Asimismo, existen mutaciones menos frecuentes situadas en otros exones, como el exón 4, donde se describen alteraciones como la del codón 345, así como variantes más raras en exones adicionales, por ejemplo alrededor del codón 420, entre otros.

Sabemos que la activación de esta vía y en particular las mutaciones de PIK3CA se relaciona con dos fenómenos muy distintos. Por un lado, entre el 30% y el 40% de todos los carcinomas de mama, incluidos los tumores con receptores hormonales positivos, los HER2 amplificados y también los triple negativos, presentan este tipo de alteraciones. Por otro lado, es fundamental recordar que, en el contexto de un tumor sensible a la hormonoterapia, el verdadero impacto clínico de estas mutaciones no depende únicamente de su presencia, sino de las características individuales de cada paciente.

Si consideramos pacientes hormonorrefractarios, es decir, aquellos que ya recibieron tratamiento endocrino y presentaron progresión, las mutaciones de PIK3CA se asocian con un peor pronóstico. En este contexto, el bloqueo de la vía mediante fármacos específicos como inavolisib o alpelisib, que inhiben directamente PIK3CA, o agentes que actúan más abajo en la cascada, como capivasertib inhibiendo AKT1, o incluso inhibidores de mTOR ha demostrado aportar beneficio clínico. Esto ocurre especialmente en pacientes previamente tratados, cuando se detectan mutaciones de PIK3CA para las tres primeras moléculas mencionadas.

De manera interesante, en pacientes hormonosensibles parece que esta mutación no ejerce un impacto tan relevante. En la enfermedad en etapas tempranas, aún respondedora a la terapia endocrina, suele tratarse de tumores más pequeños, de menor grado y con un Ki-67 bajo, características que en conjunto se asocian con un mejor pronóstico. Por ello, más que asumir que la mutación es el elemento decisivo en la evolución clínica del paciente, es fundamental observar cómo se comporta realmente el tumor dentro de este contexto biológico.

Como menciono, en la actualidad sabemos que las mutaciones cobran verdadera importancia cuando aparece resistencia a la hormonoterapia. En ese contexto, se ha comprobado que inavolisib en combinación con palbociclib y fulvestrant ofrece un beneficio clínico en estos pacientes.

En cuanto a los pacientes hormonosensibles, todavía se está evaluando el papel de estas mutaciones en estudios como INAVO123, que buscan determinar si realmente serán relevantes en este grupo. Lo mismo ocurre en otros escenarios, como en la enfermedad HER2 positiva, donde aún se investiga el alcance de su impacto.

Con todo esto en mente, aunque se trate de un objetivo terapéutico muy atractivo, sigue siendo la clínica del paciente, la forma en que la enfermedad se manifiesta y los tratamientos previos los factores que realmente orientan nuestras decisiones. Por ello resulta esencial mantener discusiones multidisciplinarias, en las que integremos tanto la información molecular como la evaluación clínica, con el fin de seleccionar la terapia más adecuada para cada paciente.

Gracias al apoyo educativo sin restricciones de Roche México.

Este contenido se basa en la interpretación crítica de la evidencia científica disponible, así como en la experiencia clínica del o los ponentes como profesionales de la salud en instituciones de referencia.

Para profundizar en los conceptos discutidos, se recomienda al profesional de la salud consultar literatura científica vigente, guías clínicas internacionales y la normatividad aplicable en su país.