El análisis de alteraciones genéticas y moleculares complementa las clasificaciones clínicas tradicionales y permite orientar la selección personalizada de inhibidores de BTK o de BCL-2

La Dra. Melania Abreu, genetista de Genos Médica y del Centro de Cáncer Hereditario del Centro Médico ABC, en la Ciudad de México, comenta sobre los factores pronósticos de los pacientes con leucemia linfocítica crónica (LLC) que pueden evaluarse mediante secuenciación de nueva generación.

La experta comenta lo siguiente:

Sabemos que la LLC es un trastorno linfoproliferativo que se caracteriza por una gran heterogeneidad tanto clínica como molecular. Por ello, resulta complicado predecir, desde el punto de vista clínico, qué pacientes requerirán una estrategia de vigilancia frente a otros que necesitarán tratamiento en una etapa más temprana por presentar una enfermedad más agresiva.[1-3]

Desde los años 70 y 80, se intentó establecer estratificaciones de riesgo mediante criterios clínicos, como los sistemas de Rai y Binet; sin embargo, no lograban diferenciar adecuadamente a estos pacientes.[4,5]

Actualmente, se reconocen diferentes mecanismos, que permiten diferenciar molecularmente a estos pacientes. Existen alteraciones, por ejemplo, en la vía de NOTCH1, la trisomía 12 y las deleciones de los cromosomas 13, 11 y 17, que han sido clásicamente evaluadas y que se han ido complementando poco a poco con otros genes que ayudan a identificar qué pacientes tendrán un mejor pronóstico y cuáles presentarán una enfermedad más agresiva.

A partir de esto, se utilizan diferentes herramientas de biología molecular y citogenética para clasificar estos biomarcadores. Inicialmente, se contaba con el cariotipo que, si bien en los últimos años ha adquirido nueva relevancia en este tipo de pacientes, tenía una utilidad limitada por la falta de cariotipos enriquecidos. Para evaluar alteraciones en la LLC, se requiere un cariotipo enriquecido.

Antes, se contaba principalmente con FISH multisonda, que puede ser más costoso. Posteriormente, se incorporó la secuenciación tipo Sanger, mediante la cual se analizaban TP53 y el estado mutacional de las cadenas pesadas de las inmunoglobulinas.

Actualmente, mediante paneles de nueva generación, es posible integrar en una sola herramienta la evaluación de los genes actualmente identificados, además del estado mutacional de las cadenas pesadas de inmunoglobulinas y de las alteraciones citogenéticas.[2]

De cara al futuro, podría ampliarse el abordaje e implementar estrategias más amplias, como la secuenciación de genoma completo, así como nuevas formas de evaluar la enfermedad mínima residual o enfermedad mínima detectable en estos pacientes mediante estrategias ultrasensibles, como la PCR digital, o integrar esta información en herramientas de inteligencia artificial para poder predecir, por ejemplo, el pronóstico de estos pacientes.[2,3,6,7]

Entonces, hoy por hoy, tenemos tres diferentes biomarcadores en LLC; entre ellos, las alteraciones citogenéticas, de las cuales la más frecuente es la deleción 13q14, seguida de la trisomía 12 junto con la deleción del cromosoma 11 y, aproximadamente en 10% de los casos, las alteraciones relacionadas con TP53.

Desde el punto de vista génico, TP53 es uno de los marcadores más relevantes, en el que se buscan variantes puntuales que pueden indicar alteraciones bialélicas o monoalélicas en este gen. Otros genes, como ATM, BIRC3, NOTCH1 y SF3B1, permiten identificar a pacientes con peor respuesta esperada, quienes podrían requerir un inicio más temprano del tratamiento.

Estas herramientas también incluyen la evaluación del estado mutacional de las cadenas pesadas de inmunoglobulina; en este contexto, la IGHV no mutada conserva una alta similitud con la secuencia germinal. Este estado se reconoce como un marcador de mal pronóstico.[1,3,6]

El análisis de estos biomarcadores permite obtener información pronóstica, desde el momento del diagnóstico, sobre cómo le irá a este paciente, y también información predictiva sobre qué pacientes responderán mejor a determinadas terapias.

Así, este abordaje se convierte en un modelo útil de medicina de precisión en el que, a partir de la identificación de biomarcadores, es posible seleccionar terapias dirigidas, por ejemplo, con inhibidores de BTK o de BCL-2.[2]

Referencias:

1. Rossi D y Gaidano G. The clinical implications of gene mutations in chronic lymphocytic leukaemia. Br J Cancer. 2016 Apr 12;114(8):849-54. doi: 10.1038/bjc.2016.78. Epub 2016 Mar 31.
2. Mollstedt J, Mansouri L y Rosenquist R. Precision diagnostics in chronic lymphocytic leukemia: Oncol. 10.3389/fonc.2023.1146486. eCollection 2023.
3. Döhner H, Stilgenbauer S, Benner A y cols. Genomic aberrations and survival in chronic leukemia.10.1056/NEJM200012283432602.
4. Rai KR, Sawitsky A, Cronkite EP y cols. Clinical staging of chronic lymphocytic leukemia. Blood. 1975 Aug;46(2):219-34.
5. Binet JL, Auquier A, Dighiero G y cols. A new prognostic classification of chronic lymphocytic leukemia derived from a multivariate survival analysis. Cancer. 1981 Jul 1;48(1):198-206.
6. Rossi D, et al. Blood. 2014;124:1261-1269
7. Molica S. Defining treatment success in chronic lymphocytic leukemia: exploring surrogate markers, comorbidities, and patient-centered endpoints. Expert Rev Hematol. 2024 Jul;17(7):279-285. doi: 10.1080/17474086.2024.2366534. Epub 2024 Jun 13.

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