La mutación en la proteína BCR-ABL1 es el principal motivo de resistencia en la leucemia mieloide crónica, dichas mutaciones pueden ser abordadas con cambios en los inhibidores, ajustes en la dosificación o usando innovadoras clases terapéuticas como asciminib con su mecanismo de acción STAMP
El Dr. Álvaro Cabrera García, hematólogo adscrito al Hospital Regional de Alta Especialidad de Ixtapaluca en el Estado de México, México nos habla sobre la patogenia molecular de la leucemia mieloide crónica, comprendiendo las mutaciones BCR-ABL y su papel en la resistencia a la terapia.
El experto comenta lo siguiente:
Para conversar de resistencia al tratamiento de leucemia mieloide crónica se debe comprender de primera instancia que existe resistencia primaria que sucede en el 25% de pacientes en fase crónica tratados con imatinib y resistencia secundaria cuando ya habían alcanzado una respuesta y la pierden, esto de igual forma pasa en el 8% de pacientes tratados también con imatinib.¹
El principal mecanismo de resistencia son las mutaciones en la proteína de fusión BCR-ABL1 las cuales se pueden identificar hasta en el 40% de los pacientes. La leucemia mieloide crónica resulta de la traslocación recíproca y balanceada del cromosoma 9 y el 22, resultando en la fusión del gen o breakpoint cluster region y el protooncogén de Abelson, descubierta desde 1960.
Esta traslocación codifica una potente proteína quimérica con función de tirosina cinasa, es decir que cataliza la transferencia de un grupo fosfato desde el ATP a un residuo de tirosina de una proteína, provocando la proliferación celular y reducción en la apoptosis.¹
Ahora bien, dependiendo de la posición del rompimiento de BCR resultarán los diferentes tamaños de proteínas de fusión. La proteína de 210 kilodaltons se encuentra en el 90% de los pacientes con leucemia mieloide crónica y la proteína de 190 kilodaltons se encuentra en el 70% de los pacientes con leucemia linfoblástica aguda Filadelfia positiva.¹
Es importante resaltar que los inhibidores de tirosina cinasa tienen un mecanismo de acción similar, en el dominio cinasa de ABL1 existe un sitio de unión competitivo para el ATP en donde se une y el grupo fosfato se transfiere a otro sustrato, activándolo y originando una cascada de eventos que provocan la activación celular.¹
Por otro lado, los ITKs compiten con el ATP para ver quién se une primero a este sitio y de esta forma inactivan a la proteína y con ello la leucemia se detiene. En cuanto a los componentes de la proteína fusionada, BCR en su extremo tiene un dominio coiled coil, lo cual es similar a un espiral de alambre, en donde hay mutaciones. ABL1 también tiene tres dominios, SH3, SH2 y dominio quinasa, y este último se divide en la región de loops, en el sitio de unión del ATP, y en un dominio catalítico, en estos sitios están la mayoría de las mutaciones de esta proteína las cuales provocan su activación. De igual manera hay que tomar en cuenta que existe otra forma de inhibición de BCR-ABL1.¹ En la región ABL-1 de manera normal, antes de la fusión de BCR-ABL, ABL-1 está autoinhibido gracias a la unión de su propio N-terminal, compuesto por miristoil. El miristoil es un ácido graso que recibe su nombre por las nueces moscadas. ABL-1 tiene un sitio diferente o alterno al habitual sitio catalítico, conocido como sitio alostérico. Cuando ocurre la fusión BCR-ABL-1, se pierde este N-terminal de miristoil, y entonces ya no se autoinactiva, manteniéndose activado todo el tiempo. Cuando los pacientes toman asciminib, esta molécula se une a ese sitio, inactivando nuevamente a ABL-1. Por lo tanto, las mutaciones del sitio catalítico de unión del ATP en ABL-1 ya no son relevantes.²
Es importante señalar que existen dos tipos de mecanismos de resistencia. El primero es dependiente de BCR-ABL1, que se encuentra en el 50% de los pacientes refractarios o en recaída, y el segundo corresponde a otros mecanismos independientes de BCR-ABL1. En el primer caso, hay mutaciones en el dominio cinasa, mutaciones en el dominio de miristoil, sobreexpresión de BCR-ABL1, sobreexpresión de los transportadores de ITKs como ABC-B1 y ABC-G2. En los mecanismos independientes de BCR-ABL1, existe activación alterna de varias vías de señalización.²
En resumen, los mecanismos de resistencia que dependen de BCR-ABL1 son los mejor comprendidos en la actualidad y también los más fáciles de abordar, ya sea cambiando de un inhibidor de tirosina quinasa a otro, ajustando las dosis, utilizando un inhibidor alostérico como asciminib, o combinando estas estrategias. Sin embargo, un área en crecimiento dentro del tratamiento de la leucemia mieloide crónica es la resistencia independiente de BCR-ABL1, donde se considera el uso de combinaciones de fármacos capaces de eliminar incluso a las células madre leucémicas. Se cree que se está avanzando en encontrar curas para diversas enfermedades hematológicas, y la leucemia mieloide crónica lidera estos avances.
Referencias:
Gracias al apoyo educativo de Novartis México.
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