Los inhibidores de ciclina, especialmente ribociclib, han demostrado un impacto significativo en la supervivencia global del cáncer de mama metastásico con receptores hormonales positivos, posiblemente debido a diferencias biológicas relacionadas con los subtipos tumorales y la concentración del fármaco

El Dr. William Mantilla, hemato-oncólogo adscrito a la Fundación CTIC en Bogotá, Colombia, nos habla sobre el papel de los inhibidores de ciclina en el manejo del cáncer de mama metastásico con receptores hormonales positivos.

El experto comenta lo siguiente:

Creo que es claro que esta clase de medicamentos ha cambiado radicalmente la forma en que tratamos este subtipo de cáncer. Actualmente, contamos con tres opciones disponibles en el mercado: ribociclib, palbociclib y abemaciclib, todos respaldados por estudios fase III muy sólidos en el contexto de primera línea para enfermedad metastásica.^1-10

Los tres han demostrado un beneficio significativo en el tiempo de control de la enfermedad, con una supervivencia libre de progresión que oscila entre 24 y 28 meses. Además, muestran tasas de respuesta superiores al 50% en todos los casos. Sin embargo, empezamos a notar algunas diferencias sutiles cuando miramos los resultados en supervivencia global.^1-10

En este sentido, ribociclib ha demostrado de forma consistente un beneficio en supervivencia global. Abemaciclib lo logró en uno de sus dos estudios, aunque en el otro sólo mostró una diferencia numérica sin significancia estadística. Palbociclib, por su parte, no alcanzó a demostrar un beneficio en este desenlace.^1-10

Pero lo que me parece aún más interesante es explorar las posibles explicaciones biológicas detrás de estas diferencias. Abemaciclib es un inhibidor con un perfil algo distinto, ya que actúa sobre otras ciclinas adicionales, lo que teóricamente le otorga una eficacia diferente. Sin embargo, esta diferencia no se tradujo claramente en los resultados de los estudios clínicos.^2-4,10

En cambio, ribociclib y palbociclib son más similares, aunque ribociclib presenta casi el doble de inhibición sobre la ciclina 6, una diana particularmente relevante en cáncer de mama. Además, ribociclib alcanza concentraciones plasmáticas estables más altas que los otros dos, lo que podría ser clínicamente relevante.^1,5-9

Sabemos que dentro de los tumores con receptores hormonales positivos existen distintos fenotipos intrínsecos: aproximadamente 40% luminal A, 30% luminal B y alrededor de 10% HER2-enriched, aunque sean HER2-negativos por inmunohistoquímica. Estos subtipos, especialmente el HER2-enriched, tienden a ser más resistentes a la hormonoterapia tradicional y requieren niveles más altos del inhibidor para lograr un adecuado control tumoral.

Algunos estudios han mostrado que ribociclib tiene un efecto particularmente favorable en el control del subtipo HER2-enriched. Esto abre la puerta a pensar que las diferencias observadas en supervivencia global pueden tener un asidero biológico, relacionado con la dosis efectiva del fármaco y su capacidad de penetrar en ciertos subtipos tumorales más complejos.^1,10

Por eso, creo que estas diferencias no son meramente estadísticas, sino que pueden tener una base biológica clara. Esto nos da herramientas adicionales a considerar al momento de elegir cuál inhibidor de ciclina usar en la práctica clínica diaria.

Referencias:

1. Hortobagyi GN, Stemmer SM, Burris HA y cols. Ribociclib as First-Line Therapy for HR-Positive, Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2016 Nov 3;375(18):1738-1748. doi: 10.1056/NEJMoa1609709.
2. Slamon DJ, Neven P, Chia S y cols. Phase III Randomized Study of Ribociclib and Fulvestrant in Hormone Receptor-Positive, Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Negative Advanced Breast Cancer: MONALEESA-3. J Clin Oncol. 2018 Aug 20;36(24):2465-2472. doi: 10.1200/JCO.2018.78.9909.
3. Tripathy D, Im  SA, Colleoni M y cols. Ribociclib plus endocrine therapy for premenopausal women with hormone-receptor-positive, advanced breast cancer (MONALEESA-7): a randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2018 Jul;19(7):904-915. doi: 10.1016/S1470-2045(18)30292-4.
4. Goetz MP, Toi M, Campone M y cols. MONARCH 3: Abemaciclib As Initial Therapy for Advanced Breast Cancer. J Clin Oncol. 2017 Nov 10;35(32):3638-3646. doi: 10.1200/JCO.2017.75.6155.
5. Finn RS, Martin M, Rugo HS y cols. Palbociclib and Letrozole in Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2016 Nov 17;375(20):1925-1936. doi: 10.1056/NEJMoa1607303.
6. Romero D. Breast cancer: PALOMA-2 – hope beyond the threshold. Nat Rev Clin Oncol. 2017 Jan;14(1):1. doi: 10.1038/nrclinonc.2016.202.
7. Im SA, Mukai H, Hae Park I y cols. Palbociclib Plus Letrozole as First-Line Therapy in Postmenopausal Asian Women With Metastatic Breast Cancer: Results From the Phase III, Randomized PALOMA-2 Study. J Glob Oncol. 2019 May:5:1-19. doi: 10.1200/JGO.18.00173.
8. Cristofanilli M, Turner NC, Bondarenko I y cols. Fulvestrant plus palbociclib versus fulvestrant plus placebo for treatment of hormone-receptor-positive, HER2-negative metastatic breast cancer that progressed on previous endocrine therapy (PALOMA-3): final analysis of the multicentre, double-blind, phase 3 randomised controlled trial. Lancet Oncol. 2016 Apr;17(4):425-439. doi: 10.1016/S1470-2045(15)00613-0.
9. Turner NC, Slamon DJ, Ro J y cols. Overall Survival with Palbociclib and Fulvestrant in Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2018 Nov 15;379(20):1926-1936.  doi: 10.1056/NEJMoa1810527.
10. Prat A, Solovieff N, André F y cols. Intrinsic Subtype and Overall Survival of Patients with Advanced HR+/HER2− Breast Cancer Treated with Ribociclib and ET: Correlative Analysis of MONALEESA-2, -3, -7. Clin Cancer Res. 2023 Nov 8;30(4):793–802. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-23-0561.

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