La comprensión del mecanismo de acción y los patrones de resistencia a los inhibidores de BTK orienta la secuenciación del tratamiento y optimiza la toma de decisiones terapéuticas en la leucemia linfocítica crónica

El Dr. Javier Pinilla-Ibarz, hematólogo adscrito a la División de Hematología Maligna en el Centro Oncológico e Instituto de Investigación H. Lee Moffitt, en Tampa, Florida, Estados Unidos, nos habla de la secuenciación en el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica (LLC).

El experto comenta lo siguiente:

En los últimos años, contamos con medicamentos muy efectivos que nos han ayudado de manera significativa a controlar esta enfermedad crónica. Me refiero, por supuesto, a los inhibidores covalentes de BTK, tanto de primera como de segunda generación.

Es importante destacar que el mecanismo de acción de todos los inhibidores covalentes de BTK es el mismo: requieren una cisteína (la cisteína 481) para unirse a la enzima BTK, formando un enlace covalente.

Cuando aparecen mutaciones en la cisteína 481 o en otras partes de la quinasa, los pacientes dejan de responder a los inhibidores covalentes de BTK y por lo tanto necesitan otras opciones terapéuticas para mantener el control de la enfermedad.^[1]

En cuanto a la secuenciación del tratamiento de la LLC, sabemos que los inhibidores covalentes de BTK pueden utilizarse como primera línea.^[2] Sin embargo, también disponemos de los inhibidores de BCL2 en combinación con anticuerpos monoclonales, o incluso la combinación de un BTK covalente con un BCL2, estrategias que son ampliamente utilizadas.^[3]

Cuando los pacientes progresan después de este tratamiento inicial, podemos recurrir a otro mecanismo de acción; por ejemplo, utilizar un inhibidor de BCL2 tras un BTK covalente, o viceversa. En algunos casos también puede considerarse la repetición de un tratamiento previo si el periodo de control de la enfermedad ha sido prolongado.

No obstante, hay situaciones en las que los pacientes no responden a un BTK covalente o incluso a un BTK covalente y a un inhibidor de BCL2, y requieren alternativas. En estos casos, los inhibidores no covalentes de BTK desempeñan un papel fundamental, especialmente en pacientes con mutaciones en la cisteína 481, donde los inhibidores covalentes dejan de ser efectivos.

Como se ha demostrado en diversos estudios clínicos fases II y III, los inhibidores no covalentes de BTK han mostrado una eficacia muy alentadora tanto en pacientes con múltiples líneas de tratamiento previas como en aquellos con menos exposición terapéutica. Además, presentan un perfil de seguridad favorable, lo que facilita que sean bien tolerados y que los pacientes mantengan un control prolongado de la enfermedad.^[4,5]

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Referencias:

1. Woyach, J. A., Furman, R. R., Liu, T.-M., y cols. (2014). Resistance mechanisms for the Bruton’s tyrosine kinase inhibitor ibrutinib. The New England Journal of Medicine, 370(24), 2286-2294. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1400029.
2. Jain, N., Wierda, W. G., & O’Brien, S. (2024). Chronic lymphocytic leukaemia. The Lancet, 404(10453), 694–706. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(24)01105-6.
3. Fischer, K., Al-Sawaf, O., Bahlo, J., y cols. (2019). Venetoclax and obinutuzumab in chronic lymphocytic leukemia. The New England Journal of Medicine, 380(23), 2225–2236. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1815281.
4. Mato, A. R., Woyach, J. A., Brown, J. R., y cols. (2023). Pirtobrutinib after a covalent BTK inhibitor in chronic lymphocytic leukemia. The New England Journal of Medicine, 389(1), 33–44. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2300696.
5. Sharman, J. P., Munir, T., Grosicki, S., y cols. (2025). Phase III trial of pirtobrutinib versus idelalisib/rituximab or bendamustine/rituximab in covalent Bruton tyrosine kinase inhibitor–pretreated chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma (BRUIN CLL-321). Journal of Clinical Oncology, 43(22). https://doi.org/10.1200/JCO-25-00166.

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